丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。近年來抗丙肝藥物市場愈演愈烈，尤其是重磅藥物索非布韋的出現，其上百億的年銷售額讓整個醫藥界為之一震，致使業內對抗丙肝藥物的關注持續升溫。本文我們從專利信息來瞧一瞧抗丙肝藥物的世界。
全球丙肝相關專利概況 1. 國家/地域分布 某一技術專利的地域分布一定程度上可以反映出不同地域在此技術領域的創新活動。首先我們以優先權申請統計不同國家對丙肝相關專利申請量。 優先權申請的國家通常是該技術的來源地，由圖1可知，美國的專利申請量遙遙領先其他國家排在第一位，在抗丙肝領域，美國的新藥研發毫無疑問處於領頭地位。排在其次的是中國、日本及歐洲，他們的申請量相當，卻與美國的差距較大，可見其抗丙肝創新藥物開發相對薄弱。事實上，目前已上市抗丙肝藥物的公司也全部來自美國。除研發實力外，丙肝在美國的流行性也是因素之一，據WHO報告，美國HCV感染約為200~400萬例，由於血液和體液傳播是HCV感染的主要途徑，而靜脈吸毒與性傳播是感染HCV的高危行為，美國的高感染病例與其吸毒的猖獗脫不開干系。另外，從專利法來看，與中國不同，美國對於治療方法專利是給予保護的，這也是美國丙肝相關專利申請量高的一個因素。 2. 申請人/公司分布 專利申請人反映的是專利技術的所有者、開發者，我們以專利申請量統計全球那些致力於抗丙肝藥物開發的企業，申請量排在前15名的公司統計。 如圖2，抗丙肝相關專利申請量最高的為Merck，其次為BMS、Gilead，排名前三的企業均已有至少2個抗丙肝藥物上市，另Merck的Elbasvir於2016年1月剛剛獲得美國FDA批准。GSK專利申請量排第四位，但其並未有相關藥物上市，經查GSK目前有3個抗丙肝藥物處於臨床階段，從GSK公開的專利信息來看，除特異抗丙肝病毒藥物外，亦有一些抗感染活性物質專利申請(抗HIV、HCV等)。 排名相對靠後的幾個公司亦值得關注。如Pharmasset公司專利申請量未排進前15，卻是重磅藥物索非布韋的原研公司(化合物專利的申請人)，後被Gilead收購，研發實力不能小觑。同理， 如Idenix，是一家生物制藥公司，從事人類病毒性疾病的藥物發現和開發。 從專利信息可知其曾申請針對丙肝病毒NS3/4A、NS5B靶點藥物的化合物及相關專利，另有3個HCV藥物處於臨床階段，或是因此被制藥巨頭Merck看中並於2014年以約38.5億美元收購。無獨有偶，排在Idenix之後的意大利公司Angeletti(全稱ANGELETTI P IST RICHERCHE BIO)，曾於2007年與Merck聯合申請一件化合物專利(WO2008079206A)，是一種針對丙肝病毒NS5B靶點的核苷類似物(與索非布韋屬同類化合物)，但並未傳出其會被收購的消息。排在第15位的GENELABS公司，更早的於2003年申請了一系列NS5B靶點的化合物專利，一直待嫁閨中。如此看來，新藥研發的成功也需要一些運氣。 3. 抗丙肝藥物技術發展趨勢
我們以專利申請日計，逐年統計近25年丙肝相關專利申請量
從專利申請量趨勢可以明顯的看出，丙肝藥物的發展可分為兩個階段，一個是2000年之前，屬於丙肝藥物研究探索階段，如美國Chiron公司申請的關於丙型肝炎病毒基因研究及檢測、丙肝抗體相關技術。
2000年之後是抗丙肝新藥技術迅速發展、成熟的階段。2003年到2013年這十年，是丙肝相關專利申請高峰期，也是抗丙肝創新藥物研發的高峰期，一個新藥從開發到上市也是將近十年的時間，這十年也正是特異抗丙肝藥物紛紛面世的時間。如全球首個特異抗丙肝藥物Boceprevir，化合物專利於2001年申請，2011年藥品上市，真正的十年磨一劍。
抗丙肝重磅藥物索非布韋化合物專利申請於2008年，處於抗丙肝技術相對成熟期(2003~2013)，經過短短5年開發於2013年上市。那麼，近十年的專利申請高峰大家都在研究什麼?
針對丙肝這一全球化的沉默殺手，過去人類並沒有特異的丙肝治療藥物，治療丙肝標准方法是干擾素α與廣譜抗病毒藥利巴韋林(RBV)聯用，其毒性大周期長。而近幾年針對丙肝特異靶點的直接抗病毒(DAAs)藥物相繼出現。我們從專利信息中篩選出近十年針對丙肝治療主要的幾個藥物靶點。
主要分為三類
(1)針對丙肝病毒基因(RNA)的特異靶點(黃色顯示)，包括HCV NS3/4A、NS5A、NS5B抑制劑;
(2)丙肝病毒宿主細胞靶向(藍色顯示)，包括TLR7受體拮抗劑、Cyclophilin(親環素抑制劑);
(3)非丙肝特異類(綠色顯示)，包括干擾素α(IFN-alpha)、IMPDH(肌苷5'-磷酸脫氫酶抑制劑，如利巴韋林)。
事實上2013年之後，全球對於丙肝相關專利申請量稍顯下降趨勢，說明目前全球抗丙肝創新藥物技術已趨於成熟，熱情正在冷卻，縱觀國際抗丙肝藥物市場，自2013年以後，吉利德、艾伯維、默沙東等都先後推出了自己的療效極佳的抗丙肝藥物與組合(SVR12都達到90-100%)，並逐漸統治市場。
若想突出重圍，還需另辟蹊徑，從以上主流靶點以外的方向入手，開發出療效優異的抗丙肝藥物。
在剛剛過去的2015年申請的專利信息中，也出現了一些新的抗丙肝技術，如BMS的針對PD1/PDL1靶點的大環肽抑制劑(公開號WO2016039749,其主要應用於癌症治療，專利信息中亦公開了其抗病毒活性)、我國常州寅盛制藥與四川大學聯合申請的NS4B抑制劑化合物專利(WO2016045587)，抗癌抗病毒活性的KDAC6抑制劑類(WO2015159097)、還有對於丙肝的免疫療法相關專利等。
重點制藥企業抗丙肝藥物專利布局
制藥巨頭Merck作為抗丙肝領域專利申請量最高的公司，其專利卻並非全由自己申請，Merck以大魚吃小魚的方式，通過收購、合作開發等擴充其抗丙肝藥物研發線，並獲得相應專利。
據悉，目前Merck旗下的抗丙肝藥物共25個，其中4個已上市(Ribavirin，Boceprevir，Vaniprevir，Elbasvir)，1個NDA申請，21個處於臨床階段(包括臨床終止)。
可看出約50%的丙肝專利是由Merck收購其他公司得來，還有6%是與其他研發型公司聯合申請。
40%左右專利是由Merck自己申請的，從Merck申請公布的專利信息來看，其早期曾研究抗病毒藥物包括白介素類、環孢菌素類NS3蛋白酶抑制劑類。2009年Merck收購先靈葆雅(Schering)，將利巴韋林(Ribavirin)收入囊中。
事實上利巴韋林是Valeant公司研發後授權給先靈葆雅的，先靈葆雅早期的抗丙肝專利也是布局在利巴韋林相關的制劑、聯合用藥專利，而後開始致力於丙肝病毒蛋白酶抑制劑(如NS3/4A抑制劑化合物專利WO0208244A)的開發。Merck收購的Idenix公司專利、以及與Angeletti和Ionis(ISIS)聯合申請的專利，大部分都是NS5B聚合酶抑制類化合物及外圍專利。
由此可見，對某一適應症藥物的開發，除自主研發外，收購相應的技術優勢公司或與技術優勢公司合作開發是不二之選
