概述
酒精性肝病(ALD)是由於長期大量飲酒導致的中毒性肝損傷。近年來，流行病學調查顯示，各地飲酒人群數量和ALD的發病率呈逐年遞增趨勢。在肝髒疾病中，其發病率僅次於病毒性肝炎而居第二位。ALD的治療方案除戒酒和營養調整外，主要為藥物治療。水飛薊賓是一種抗氧化劑，具有抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜等作用。
國內外已有數項研究報道了水飛薊賓對ALD患者的保護作用，但報告的療效不一，缺乏多中心大規模隨機對照試驗(RCT)研究，且國內外無相關文獻數據分析。本研究采用荟萃分析法對水飛薊賓治療ALD患者的RCT論文進行系統評價，以了解水飛薊賓治療ALD的療效和安全性。
資料與方法
納入文獻中文以水飛薊賓、酒精性肝硬化、酒精性肝炎、酒精性脂肪肝為關鍵詞。英文以silybin，silymarin，alcoholicfattyliver，alcoholichepatitis，alcoholiccirrhosis為關鍵詞。檢索Cochrane圖書館、PubMed、OVID、CNKI、維普和萬方數據庫收錄的1998年至2013年期間發表的相關文獻。
納入文獻包括所有口服水飛薊賓治療ALD的RCT論文，無論是否采用盲法;英文和中文文獻;診斷均符合中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的診斷標准。
納入文獻的質量評價由兩名評價員獨立選擇試驗、提取資料。遇分歧時則通過討論或由第3名研究者決定。
文章采用Cochrane Reviewers’ Handbook 5.0隨機對照試驗的質量評價標准評價。
統計指標與分析包括血生化指標、臨床療效和不良反應。采用Cochrane協作網提供的RevMan5.0.25統計軟件，計數資料使用RR及其95%可信區間(CI)，連續變量使用加權均數差(WMD)及其95%CI為療效分析統計量。
當各研究間無異質性時，選擇固定效應模型分析，對有異質性的文獻，則選擇隨機效應模型。
結果
納入文獻的特征初檢出16篇文獻，排除內容重復、動物試驗、研究時間過短、無對照組等文獻後，最終納入8個RCT研究。研究地點在中國和西班牙，共計849例患者，其中試驗組(T)477例，對照組(C)268例。
納入文獻方法學質量評價在納入的8篇文獻中，1篇采用隨機數字表法分配，其余7篇未注明隨機分配方法;1篇文獻說明治療組與安慰劑組均使用形狀、顏色和氣味相同的口服片劑實施盲法，其余均未提及隨機分配方案的隱藏方法;1篇文獻描述了脫落、失訪和長期隨訪結局。
肝髒酶學指標7篇文獻進行了用藥前後患者血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平比較，其中4篇是針對酒精性脂肪肝治療12周的研究。治療後各研究間ALT水平無統計學異質性(P=0.13，I2=46%)。兩組間比較，加權均數差(WMD)=-6.20，95%CI(-9.06，-3.35)，P<0.0001，差異有統計學意義(表)。圖中所示的漏斗基本對稱，提示無發表偏倚;各研究間AST水平變化的統計學異質性I2=69%。兩組間比，WMD=-14.17，95%CI(-17.08，-11.25)，P<0.00001，差異有統計學意義。另外3篇中1篇針對酒精性脂肪肝治療8周，1篇針對酒精性肝炎治療12周，1篇針對酒精性肝硬化治療12周。結果均顯示試驗組優於對照組，兩組差異有統計學意義;4篇文獻比較了兩種方法治療ALD後谷氨酰轉移酶(GGT)的變化，結果顯示各研究間無統計學異質性(P=0.17，I2=40%)。兩組間比較，WMD=-32.32，95%CI(-36.83，-27.81)，P<0.00001，差異有統計學意義。
肝髒合成指標2篇文獻比較了兩種方法治療ALD患者後凝血酶原時間(PT)的變化，結果顯示各研究間無統計學異質性(P=0.63，I2=0%)。兩組間比較，WMD=2.11，95%CI(0.64，3.57)，P=0.005，差異有統計學意義。這2篇文獻還比較了兩種方法治療後白蛋白的變化，結果顯示各研究間無統計學異質性(P=0.88，I2=0%)。兩組間比較，WMD=1.42，95%CI(0.08，2.75)，P=0.04，差異有統計學意義。3篇文獻共納入228例患者，各研究間有統計學異質性(P<0.05，I2>75%)，選用隨機效應模型。結果兩組甘油三酯的比較，WMD=-1.40，95%CI(-1.61，-1.19)，P<0.00001，差異有統計學意義，兩組膽固醇比較，WMD=-0.35，95%CI(-0.56，-0.13)，P=0.001，差異有統計學意義。
討論
ALD是西方發達國家常見病。據統計，在因肝髒病死亡的患者中，44%由酒精引起。在歐洲，酒精相關性疾病引起的死亡是世界衛生組織統計范圍內最高的。在我國，ALD發病率也不斷上升。目前研究發現ALD的發病與氧化應激、腸漏、營養缺乏、微量元素的失調有關。
水飛薊賓是水飛薊種子中提取的活性成分，具有多種藥理學活性作用，如清除肝髒活性氧自由基，對抗脂質過氧化以維持肝細胞膜的流動性，同時促進肝細胞的修復再生、調節肝髒脂肪代謝。能夠改善酒精性肝損傷導致的細胞膜/細胞器膜的破壞、氧化應激和脂質過氧化。水飛薊賓是2010年我國酒精性肝病診療指南中作為酒精性肝病的Ⅱ類推薦用藥，其對ALD的療效和不良反應情況還缺乏多中心、大規模的隨機對照研究分析資料。
本研究對水飛薊賓治療ALD的療效和不良反應進行了荟萃分析。結果顯示，與安慰劑或一般保肝藥比較，口服水飛薊賓能顯著降低患者血清ALT、AST、GGT水平，改善患者肝髒合成功能和血脂水平。無明顯的藥物相關性不良反應，所得出的結果均具有統計學意義。
將納入的隨機對照研究進行異質性分析，結果顯示各研究的肝髒酶學和肝髒合成指標異質性小，而血脂異質性大，推測原因可能為納入樣本少，僅2項研究觀察了該項目，在臨床具體實施和質量控制方面存在差異。本項荟萃分析納入的文獻還存在以下問題：①多項研究未具體描述隨機方法和隨機分配方案的隱藏，易導致選擇性偏倚;②納入的研究少，僅有849例患者，影響了研究人群的代表性和統計性能;③納入的研究中多為酒精性脂肪肝和酒精性肝炎，而肝硬化樣本少，僅1項研究描述了終點指標;④只納入了中英文文獻，可能存在選擇偏倚。有關水飛薊賓治療酒精性肝病患者對肝髒酶學、合成指標和血脂水平均有改善作用，無明顯的藥物相關性不良反應。但由於本系統評價受納入文獻的限制，今後需要開展設計更加嚴格的長期隨訪的大樣本隨機對照試驗，以終點指標結合試驗室檢測指標進行臨床療效的評價，從而進一步確定水飛薊賓治療酒精性肝病的臨床應用價值。
