國際學術期刊《肝髒》近日在線發表了中科院廣州生物醫藥與健康院劉興國研究組的最新研究成果，該項研究以病人的誘導多能干細胞及分化獲得的肝樣細胞為模型，闡明了丙戊酸誘發Alpers-Huttenlocher綜合征肝毒性的機理，並建立了相應的候選藥物篩選策略。這是首次利用iPS技術建立遺傳特異的毒理學模型。
據介紹，線粒體相關肝病分遺傳原發性和後天繼發性兩類，是急性肝功能衰竭的最重要原因，至今未有有效療法。其中，Alpers-Huttenlocher綜合征是線粒體特異性DNA聚合酶POLG突變導致的一種嚴重的遺傳性神經代謝疾病，臨床常有難治性癫痫等神經疾病症狀。丙戊酸是一種廣譜抗癫痫的藥物，但使用丙戊酸對Alpers-Huttenlocher綜合征病人進行治療時，經常會導致病人急性肝衰竭，即約1/3的病人服用丙戊酸3個月發生肝衰竭，而其臨床現象的背後機制卻一直未闡明。
對此，劉興國應用iPS技術，首次實現了該病成纖維細胞的重編程，獲得了誘導多能干細胞，並進一步分化為肝樣細胞。相關研究人員通過分析肝樣細胞的表型和線粒體形態以及功能的變化，發現病人特異來源的肝細胞線粒體存在形態、能量合成、線粒體DNA含量的缺陷，與正常人來源的肝樣細胞進行比較，使用丙戊酸處理後，更容易發生凋亡。
研究員進一步研究發現，這種凋亡的敏感性與線粒體通透性孔道mPTP相關，病人細胞mPTP的異常開放頻率導致了“超氧炫”現象的發生，並且使用mPTP特異性抑制劑可以減少因丙戊酸導致的病人細胞的凋亡。
