慢性感染乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)是人類肝細胞癌(HCC)最重要的致病危險因素。在包括中國及非洲的高危地區HBV是肝細胞癌主要的病因，而在發達國家，如美國，HCV引起的肝細胞癌更多，且HCV在這些國家肝細胞癌發病率的增加中占到了部分的原因。
人類因進食發霉食物而暴露在致肝癌物質黃曲霉毒素的危險因素中，這是對易受潮糧食儲存較差的後果。高暴露人群主要分布於非洲撒哈拉地區及亞洲，這裡因食入黃曲霉毒素明顯增加了肝炎病毒的致癌效應。
大量、長期酒精攝入是肝細胞癌的危險因素之一，而適量攝入(1-3杯/天)則不是。
煙草中的主要成分可致動物肝癌，有證據支持肝髒是易受煙草致癌物影響的器官。
糖尿病是肝癌的危險因素，可能是因脂肪肝致使肝損傷、纖維化最終發展為肝硬化的結果，目前肥胖及糖尿病在美國發病上升，這個危險因素將日趨重要。
美國及歐洲在年輕人非肝硬化而使用口服避孕藥者肝細胞癌危險明顯增加。
總之，大多數病人肝細胞癌的危險因素是可確定的，且主要與慢性肝損傷有關。
