脂肪肝是一種多病因引起的獲得性疾病，尋找與去除病因和積極控制原發病對脂肪肝的防治至關重要。對於大多數脂肪肝患者首先應明確脂肪肝可能的病因及誘因，尤須注意易被忽視的因素，如藥物的副作用、藥物和工業毒物中毒、L-肉鹼缺乏狀態、蛋白質-熱量營養不良、胃腸外營養、甲狀腺功能亢進或減退、Wilson氏病、妊娠嘔吐和妊娠中毒症、重症貧血以及心肺功能不全的慢性缺氧狀態等。並綜合評估患者的全身情況，如是否並存糖尿病、高血壓、高脂血症、冠心病、腦動脈粥樣硬化以及酒精依賴症和戒酒綜合征等情況，對於慢性非酒精性脂肪肝並存的心腦血管疾病為患者的主要矛盾，應優先考慮治療；同時注意區分不同病因及不同起病形式的脂肪肝診療方案的異同，如急性與慢性脂肪肝、酒精性與非酒精性脂肪肝、營養不良性與營養過剩性脂肪肝的治療原則迥然不同，例如，急性脂肪肝有時需要立即受住重症監護病房進行搶救，而慢性脂肪肝則重在尋找病因和健康宣教及衛生干預。接診醫師如不能准確判斷患者病情、區別對待，則很難提高脂肪肝的治療效果。
輕度或中度脂肪肝在去除病因和控制原發病後，肝組織學改變即可獲得好轉，甚至完全恢復正常。戒酒對於單純性酒精性脂肪肝絕對有效，肝內脂肪沉積一般在戒酒數周或數月內完全消退。大多數藥物性脂肪肝在及時停用相關藥物後2-3月內，可完全恢復正常。饑餓及蛋白質-熱量不足所致的脂肪肝通過在飲食中補充蛋白質或氨基酸以及足夠熱量後，肝髒病變可迅速逆轉。肥胖和糖尿病性脂肪肝的治療的關鍵在於有效控制體重和血糖。胃腸外營養所致脂肪肝應避免過高熱量及過多脂肪乳劑的輸注，並盡可能及早開放經口或管飼飲食。慢性肝炎患者不論病情是否需要，長期過高熱量攝入和過分強調休息，均可因體重增加而誘發脂肪肝，故應盡可能避免這些因素。小腸改道手術所致的脂肪肝應重新作吻合手術，恢復改道前情況，並補充必需氨基酸。妊娠嘔吐引起的脂肪肝補充營養後肝髒損傷消失；而妊娠期急性脂肪肝在中止妊娠和控制並發症後，肝內脂肪沉積可完全消退，且不留任何後遺症。由此可見，去除病因和控制原發病是治療脂肪肝的根本方法。
肝纖維化是一個動態過程，這一過程是否進行性發展，與致肝損傷的因素是否存在和肝損傷的病變是否活動或發展有關，其中原發病是導致肝細胞損傷引發肝纖維化和肝硬化的始因。因此，徹底控制原發病應貫穿於治療脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化的全過程。不幸的是對於一些原發病變有效的治療方法並不多。例如慢性病毒性肝炎對長期聯合治療的持續反應率最樂觀的估計不到50%。對於NASH的治療主要為針對肥胖者潛在的代謝紊亂，然而療效甚微。同樣的結果也見於酒精性肝炎禁酒後，約1/5的酒精性肝炎患者即使戒酒，病情仍可繼續發展。對於使用丙基硫氧嘧啶治療酒精性肝病目前仍有爭議，其對長期病情穩定於中度且不嚴重酗酒的酒精性肝炎患者可能安全有效，推薦劑量為150mg，每日2次。但對病情嚴重者多無明顯效果。強的松龍等皮質類固醇短期應用能夠抑制機體對乙醛結合蛋白的免疫反應，對於部分經肝活檢或辨別功能試驗確診的重度酒精性肝炎患者安全有效，可降低25%的死亡危險，但是接受激素治療者仍有44%的死亡率。因此，阻止慢性肝病進展、減少肝硬化的發生，除需考慮去除病因、控制原發病外，尚需要及早進行抗纖維化治療。
