隨著新型DAA獲批上市，丙肝治療策略已成為當前炙手可熱的話題。今年5月《胃腸病學》(Gastroenterology-2014,146:1145)發表“丙肝治療新策略的全球影響”一文，介紹全球丙肝流行趨勢、基因型分布和白細胞介素(IL)28B基因型分布特點，並探討無干擾素和無利巴韋林的新型抗病毒策略(持續病毒應答率>90%)對丙肝現有治療的重大沖擊。我們特邀文章作者之一美國肝病研究學會(AASLD)常委(2013-2015年)、Gastroenterology高級副主編(2011-2012年)、美國密歇根大學駱淑芳(AnnaS.F.Lok)教授談新一代DAA的優勢、未來發展方向以及現存問題。《論壇報》：首先請您談談DAA治療丙型肝炎的研究歷程?
Lok教授：經過二十余年研究，數種用於治療丙型肝炎的DAA已獲批上市，並且有更多此類藥物正處於各期臨床試驗之中。
直至2011年，聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)聯合利巴韋林(RBV)仍為丙型肝炎標准治療方案。在丙型肝炎病毒(HCV)基因2或3型患者中，療程為24周的PEG-IFN與利巴韋林可實現65%至75%的持續病毒學應答(SVR)率;但在HCV基因1型患者中，即使在48周療程情況下SVR率仍<50%。
在2011年，兩種蛋白酶抑制劑(telaprevir和boceprevir)被批准用於基因1型丙肝患者治療。PEG-IFN和利巴韋林聯合telaprevir或boceprevir的三聯療法可將SVR率升高至67%~75%，但該療法較為復雜(每8小時與食物同服，無應答者和病毒學突破者停藥)，副作用頻發並且有時較為嚴重(皮疹、貧血)。最初對上述新藥的熱情很快消退。
2013年下半年，另外兩種DAA(蛋白酶抑制劑simeprevir和核苷酸聚合酶抑制劑sofosbuvir)得到美國食品與藥物管理局(FDA)批准。Sofosbuvir於2014年1月得到歐洲藥物管理局(EMA)批准。
《論壇報》：與第一代DAA相比，新一代DAA對丙肝治療的影響有哪些?Lok教授：Simeprevir僅獲批用於基因1型丙肝治療，並且必須與PEG-IFN和利巴韋林聯用;依據治療狀況和既往治療應答不同，總療程介於24~48周。在既往未治或PEG-IFN和利巴韋林聯合治療復發患者Ⅲ期試驗中可實現約80%的SVR率;在基因1a型感染者(尤其是Q80K多態性患者)、肝硬化患者以及既往對PEG-IFN部分或無應答患者中有效率較低。
Sofosbuvir被批准用於治療伴或不伴代償性肝硬化的基因1~4型既往未治患者、既往經治HCV單一感染者以及HCV/人類免疫缺陷病毒(HIV)共同感染者。對於既往未治基因1或4型患者，療程為12周的sofosbuvir、PEG-IFN和利巴韋林可實現約90%的SVR率;在肝硬化患者中應答率則稍低。目前尚無既往經治基因1型患者的資料。依據伴有IFN方案低應答相關性多重因素患者的應答狀況，估計既往經治患者有望實現71%的SVR率，但實際SVR率尤其是既往無應答者可能較低。
對於基因2型或3型患者，sofosbuvir在美國被批准與利巴韋林聯合用於無IFN治療方案，12周療程預期可在基因2型患者中實現>90%的SVR率，24周療程預期可在基因3型患者中實現約85%的SVR率，但在既往經治和肝硬化患者中應答率較低。
在美國，sofosbuvir與利巴韋林聯合的無IFN治療方案同樣被批准用於IFN不適用的HCV基因1型患者和伴有代償性肝髒疾病且等待肝移植的肝細胞癌(HCC)患者，但支持上述適應證的資料極為有限。
在HCV基因1型患者中就兩種無IFN治療方案實施的Ⅲ期臨床試驗已得出初步結果。ION-1、2和3研究顯示，在既往未治以及包括代償性肝硬化患者在內的既往經治患者中，伴或不伴利巴韋林的12周療程sofosbuvir與ledipasvir治療可實現96%的SVR率。
Sofosbuvir和ledipasvir被復合制備成每日服用1次的單一片劑。在伴或不伴肝硬化的的既往未治和經治患者中，12周療程ABT-450/r、ABT-267、ABT-333和利巴韋林治療可實現相同的高SVR率。ABT-450/r和ABT-267被復合制備成單一片劑，因此該方案由每日口服1或2次的三種藥物組成。這兩種方案具有良好耐受性，並且預計將在2014年下半年或2015年上半年獲得FDA批准。
《論壇報》：最後，請您介紹丙肝治療的未來發展方向?
Lok教授：除上述研究之外，其他數種DAA正在實施Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗。據預計，數項無IFN和無RBV、耐受性良好、療程為8~12周且SVR率>95%的治療方案將在未來2~3年內於西方國家面世。HCV藥物研發的快速進展為根除HCV帶來了樂觀預期，但僅憑高效藥物並不足以實現此目標。未來必須改善感染者診斷狀況並將其與治療加以聯系，同時分配相關資源(基礎設施、實驗室檢測、醫學專家和資金)對患者加以治療。
