老年人藥物不良反應(ADR)發生率高且程度嚴重,與 ADR 有關的死亡患者中,年齡 >60 歲者約占 50%。老年患者 ADR 受累器官以胃腸道最為常見,占 41.7%,其次是血液和肝膽系統,分別占 16.7% 和 12.5%。藥物性肝損傷(DILI)為嚴重 ADR。老年人常因多種基礎疾病(如冠狀動脈性心髒病、高血壓、糖尿病等)服用多種藥物而增加 DILI 的發生風險。
Marcum 等報道年齡 >70 歲者平均每天服 3.7 種藥物。日本學者報道,94.2% 老年人每天至少服用 1 種藥物,73.3% 的老年人至少服用 4 種藥物,如降壓藥、降脂藥等。另外,老年人超適應證、超說明書及濫用非處方藥物(如非甾體類抗炎藥)等不合理用藥現象較為普遍,也是導致老年人 DILI 高發的因素。
近年來,我國對保健品的宣傳存在一些誤區,濫用保健品導致中老年人 DILI 的報道逐漸增加。在急性肝損傷患者中,老年人 DILI 約占 36%-46%。
老年人肝髒代謝功能隨年齡增加而減退,年齡 >70 歲健康志願者細胞色素 P450 酶系統活性約降低 35%。研究發現,肝髒體積隨著年齡增加而減小,女性尤其明顯,而肝髒血流量歲肝髒體積減小也降低,導致肝髒生理功能減退。干細胞超微結構研究顯示,老年人干細胞脂肪變性明顯增加,線粒體減少,提示肝髒抗氧化應激能力減退。
另一方面,老年人干細胞還產生較多次級溶酶體和脂褐素,這些物質與細胞氧化應激損傷及細胞對衰老蛋白的清除減弱有關,使得干細胞更容易受到藥物或其代謝產物的損害。肝細胞脂肪變產生的抵抗素與脂肪因子抑制 AMP 活化蛋白激酶的磷酸化,從而誘導胰島素抵抗,是干細胞產生衰老相關β- 半乳糖苷酶,增加了老年人對藥物的特異質反應。
隨著年齡增加,免疫功能減退導致老年人自身免疫反應增強。以上因素均增加了藥物及其代謝產物所致的老年人 DILI 風險。
張穎等納入 14 篇文獻的臨床荟萃分析結果顯示,老年機型 DILI 患者的臨床表現主要為消化道症狀(45.4%)、黃疸伴瘙癢(34.6%)、乏力(25.5%);臨床分型以干細胞型最為多見(57.4%);致病藥物主要包括抗生素(18.9%)、中草藥(18.3%)、心血管系統藥物(17.9%)和抗腫瘤藥物(11.6%);臨床治愈和好轉率為 89.4%。值得注意的是,無症狀者占 35%。日本學者報道,老年人 DILI 以膽汁淤積性為主,占 46%。
臨床應提高對老年人 DILI 的鑒別能力並盡早給予治療。對於伴有代謝綜合征或慢性肝病的老年患者,臨床准確診斷 DILI 非常困難,容易漏針和誤診。目前 DILI 的診斷多采取排除其他原因的方法。尋找敏感性高特異性強且便於檢測的 DILI 生化標志物仍是研究的熱點和難點。
Bala 等研究發現,肝髒特異性 miRNA、miR-122、miR-155 可以很好的鑒別究竟與藥物所致肝損傷,但應用與臨床給還需要更多的證據支持。保肝藥物能否預防老年人 DILI,目前尚缺乏詢證醫學證據。DILI 在臨床治療中不可完全避免,預防 DILI 的最佳策略就是建立 DILI 風險預測模型或排除風險因素,但迄今尚缺少建立 DILI 風險預測模型的成功經驗。