上周，GlobeImmune宣布治療性疫苗GS-4774在治療慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的II期臨床試驗(GS-US-330- 0101)中未到達主要終點，這表明GS-4774未能有效減少乙肝表面抗原(HBsAg)的血清水平。這一結果無疑是令人失望的，也為GS-4774的開發蒙上了陰影。也再次體現了慢性HBV感染治療的困難，而目前對此的治療需求還很高。
GS-4774是GlobeImmune和吉利德合作開發的藥物，含有熱滅活的酵母細胞，可以表達的HBsAg的高度保守區域、乙型肝炎核心抗原(HBcAg)和乙型肝炎X蛋白(HBx)。候選疫苗旨在誘導HBV特異性宿主的T細胞應答，作用機制不同於目前市售直接抑制病毒復制的口服核苷類似物(NAS)和提高患者先天免疫的重組人干擾素(IFN)型治療。
GS-4774的I期臨床試驗取得了積極結果，GS-4774采用了GS-US-330-0101試驗中使用的最高劑量，90%的健康受試者出現了免疫應答。受到這一結果的鼓舞，GlobeImmune和Gilead公司啟動了兩項II期研究中，用以研究GS-4774在兩類不同的患者群中的安全性和有效性：病毒被抑制的病人和采用NAs聯合治療方案的初治患者。治療初治患者的試驗(GS-US-330-1401)目前正在進行中，預計在2016年中得到初步結果。
GS-US-330-0101招募了178例使用NAs來控制病情的慢性HBV感染患者。這是一項隨機、開放標簽試驗，分為四個小組：僅使用NA和NA加GS-4774在2、10或40個酵母單位(1單位=1千萬的酵母細胞)，每四周通過皮下注射給藥，總共治療6次。然而，在24周時，與僅使用NA的小組相比，即使是最高劑量的GS-4774的未能改善HBsAg的水平。雖然在48周時觀察到HBsAg的血清水平的數值降低，但沒有統計學意義。
目前的慢性乙肝病毒的治療主要是NAs和IFN-型治療，因此，采用新的作用機制進行治療的GS-4774受到了關注。雖然可用的藥物已經能夠控制許多患者的病情，但未來慢性HBV感染治療方向是改善治療效果，實現治愈。
慢性HBV感染的治療有許多指標。NAs的主要目的降低HBV DNA和丙氨酸轉氨酶(ALT)水平，並減少對肝髒的傷害。然而，NAs很少能減少HBsAg，HBsAg減少是病毒清除的標志。干擾素治療比NAS療效持久，但副作用大，且適用人群較小。總的來說，血清HBsAg的減少或清除是慢性HBV感染的治療效果的重要評判標准。許多在研產品旨在滿足這些臨床未滿足的需求，如Arrowhead的實驗RNA干擾(RNAi)療法–ARC-520和Gilead公司的toll樣受體7(TLR7)激動劑–GS-9620。目前，許多此類產品都與口服NAs聯合進行治療。這種策略如果成功的話，能改善NA治療的效果，達到干擾素治療的效果，避免長期甚至終身治療，但又不會有干擾素治療那樣的副作用。
GS-4777未來主要在於取決於吉利德。吉利德在慢性HBV市場已經占領了一席之地，有兩個在銷售的NAs，Hepsera(阿德福韋酯)和一線治療選擇Viread(富馬酸替諾福韋酯，TDF)。除此之外，該公司還有處於III期臨床的替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽(TAF)和處於II期臨床的GS-9620。吉利德還在繼續分析GS-US-330-0101的試驗數據，正在進行的GS-US-330-1401試驗的結果也可能會帶來積極結果。
