為了揭示肝癌的奧秘，王紅陽的人生軌跡從此與眾不同。從一個消化內科醫生到中國工程院院士，從德國馬普生化研究所的課題組長到第二軍醫大學國際合作生物信號轉導研究中心創始人，她放棄了國外優越的生活回國創業，終於在以肝癌為主的腫瘤機制研究方面獲得重大突破。
王紅陽
1952年出生於江蘇徐州，腫瘤分子生物學與醫學科學家，中國工程院院士，教育部“長江獎勵計劃” 特聘教授，國家肝癌科學中心主任，第二軍醫大學國際合作生物信號轉導研究中心主任、教授、博士生導師。第二軍醫大學東方肝膽外科醫院綜合治療二科主任，主任醫師。上海東方肝膽外科研究所副所長。
中國是肝癌大國，全世界有一半的肝癌在中國。除了一把手術刀，醫生還能為肝癌患者做些什麼？如果能揭秘肝癌發生的基因密碼，是否能找到攻克肝癌的金鑰匙？
為了揭示肝癌的奧秘，王紅陽的人生軌跡從此與眾不同。從一個消化內科醫生到中國工程院院士，從德國馬普生化研究所的課題組長到第二軍醫大學國際合作生物信號轉導研究中心創始人，她放棄了國外優越的生活，選擇了科學道路上的探索和堅守，回國十多年終於解開了肝癌的謎團，在以肝癌為主的腫瘤機制研究方面獲得重大突破。
王紅陽院士團隊最新研究發現了肝炎向肝癌轉化過程中新的關鍵節點分子，有的成為肝病分子分型的標志物，有的作為新的藥靶分子進入靶向化合物篩選階段，自主研發的肝癌診斷試劑盒已經通過審批，即將應用於臨床。最新研究成果發表在《癌細胞》、《自然通訊》、 《美國胃腸病學》、《肝髒病學》、《消化道疾病》等國際主流期刊，解放軍總後勤部為王紅陽院士團隊榮記集體一等功。
63歲的王紅陽仍然充滿了對科學探索的激情，她說，“如何將科研成果轉化到臨床應用，造福於患者才是最重要的。醫學轉化的過程是很漫長的，我就要做第一個吃螃蟹的人。從基礎研究創新發現，到臨床應用轉化，現在肝癌診斷試劑盒的發明，真正做到產學研用的結合，我為此感到自豪。”
解密基因信號傳導
作為生物遺傳載體的基因DNA，是生命最小的單位，也是生物體的調控器，腫瘤的發生也與基因有著密不可分的關系。基因也是有語言的，基因的語言就是生物信號。細胞的生長、分裂、衰老、癌變和死亡是一個信號傳遞的過程，並有許多基因的參與。通過生物信號的研究，可以從異常中發現規律，進而破解腫瘤基因的密碼。王紅陽就是通過生物信號，識別基因語言，並與之對話的人。
王紅陽解釋說，“我們每個人的體內都有癌基因和抑癌基因，如果癌基因過度激活，人體就會生長腫瘤，如果抑癌基因正常穩定執行功能，就能控制人體不生腫瘤。腫瘤是在內外因共同作用下發生的，遺傳基因和宿主免疫狀態是腫瘤發生的內因，而外界環境的刺激，如放射線、水源污染、病毒傳播等外界因素，使體內的癌基因過度激活，就會生長腫瘤。”
肝癌中有哪些重要的癌基因？如何控制不讓其激活？要找到腫瘤的標志物，就能阻斷癌症的發生。這些非常基礎的研究一旦與臨床結合起來，就能從人群中把腫瘤病人診斷出來，並及時進行干預阻斷。王紅陽就鎖定了基因研究，希望找到攻克肝癌的鑰匙。癌症研究之路絕非一蹴而就，王紅陽一路堅守，不忘從醫的初心。
1952年王紅陽出生於一個干部家庭，1972年，年僅56歲的父親因肺癌晚期去世，已經參軍當護士的王紅陽在心裡發誓，一定要學醫當一名醫生。1973年，經過一年的刻苦學習，她以優異成績考入第二軍醫大學軍醫系，畢業分配到長征醫院當了一名消化內科醫生。隨著工作實踐的增多，她漸漸感到知識不夠用了，於是又開始新一輪的發奮學習，1981年考取第二軍醫大學消化免疫學碩士，畢業後回到原來的崗位工作。
然而，面對消化道腫瘤病人，作為一個消化內科醫生的她感到無能為力，每當看到這些病人臨終時對生命的留戀，她就不由自主想起父親和當初立誓學醫的誓言。她認識到，攻克腫瘤，解除病人痛苦，僅靠一把手術刀是不夠的，必須要找到腫瘤發生的機制，從基礎臨床研究做起。經過這樣的大徹大悟，她開始了解醫學領域前沿的最新動態，不知不覺掌握了很多分子生物學、細胞學的新知識。
機會總是垂青有准備之人。1989年，第二軍醫大學有兩個留學德國的名額，時任二軍大副校長的吳孟超教授慧眼識珠，力薦王紅陽。她不負眾望，以優異成績獲得留學德國的機會，從此與基因結下了不解之緣。
1989年到1992年，她在德國烏爾姆大學醫學院臨床生化專業攻讀博士、博士後，1992年到1998年，又在德國馬普生化研究所攻讀博士後，一直做到課題組組長、高級研究人員。整整十年，彈指一揮間。細細回味，甘苦自知。
在德國期間，王紅陽癡迷於基因的信號傳遞研究，從宿捨到實驗室，兩點一線，每天在實驗室一干就是十幾個小時。1995年6月11日，經過一年半的反復試驗，王紅陽終於克隆了一個新基因，並取名為“PNP-1”，然而當她興奮地把這個消息告訴德國導師Axel Ullrich時，這位馬普生化所所長、國際公認的細胞信號學權威，卻不無遺憾地說：“日本科學家早在一個星期前就發現了，日本科學家已經將它命名為BAS。”
此時王紅陽的腦子一片空白，她明白，科學領域只有第一，任何步其後塵的，哪怕只有半步之遙，也不會載入史冊。但她不甘心這數百天的心血付諸東流，她告誡自己，一定要挺住，也許會柳暗花明的。一種緊迫感，讓她開始了科學實驗的第二次長征。
終於，功夫不負苦心人。1997年初，王紅陽在國際上首次鑒定出PCP-2這一受體型絡氨酸磷酸酶，提出MAM型絡氨酸磷酸酶家族新概念，獲得國際專利，並在世界人類基因庫登錄。在短短六年時間裡，她和她的課題組在國際上先後首次發現、克隆、鑒定了人類及鼠類重要的6個新基因，並全部在世界基因庫登錄。她撰寫的10多篇研究論文在《自然》、《致癌基因》等國際核心期刊發表，她連續兩屆當選為德國慕尼黑地區旅德中國學者生命科學協會主席，同時還是中德醫學協會和中華醫學會實驗外科專業委員會委員、人類基因組計劃的分課題項目負責人。
回國後白手起家
在德國的十年，王紅陽一直與母校二軍大保持著聯系，幫助母校培養研究生。雖然已在德國取得很高的學術地位和社會地位，但王紅陽仍一直心系祖國的肝癌研究。
於是，當恩師吳孟超院士召喚她回國創業時，她毅然放棄了優越的生活，踏上了回國的旅程。1997年初，她從德國帶回250萬元的科研設備，在東方肝膽醫院建立了我國第一個國際合作生物信號傳導研究中心，她穿梭於慕尼黑和上海之間，致力於中國生物信號傳遞研究方面的發展。
按理說，早已功成名就的她完全可以選擇一個輕松工作，為何要回國再創業？她說，“我不甘心這樣下去，還是想做肝癌研究。當時完全可以到中科院做研究，但是只有東方肝膽是國際最大的肝癌臨床中心，地處上海，病人資源豐富。吳孟超院士也認識到，光靠開刀解決不了肝癌問題，必須要做肝癌診斷治療、發病機制的研究，他們迫切需要一個實驗室把肝癌研究做起來。我對吳老和二軍大，也有一種感激。”
白手起家的創業過程是艱辛的，尤其是在臨床醫院從事基礎研究。“我剛進來的時候像個異類，很多醫生不理解你在干什麼，大家沒有共同語言。但吳孟超院士支持我的研究，堅持院所合一的發展方向。從招收第一個研究生，到處游說，從一個空房子裡建立起實驗室，甚至連實驗用水也是一瓶瓶從德國帶回來的。當時教育部的啟動經費3萬元，從德國科學院拿到每年10萬馬克的支持，為了節省費用，我們在醫院到處找廢瓶子消毒後做實驗。經過18年的發展，現在實驗室條件已經超過德國的實驗室。”
對科學的好奇心是王紅陽不斷探索的原動力，王紅陽說，“全世界50%的肝癌在中國，為什麼中國人肝癌發病率這麼高？肝癌發病機制到底是什麼？科學的好奇心驅動你做創新的事。另一方面，父親身患惡性腫瘤去世的事情也觸動我，中國每分鐘就有6個人被診斷為惡性腫瘤，多少家庭被這個疾病毀掉了？這也是我從事腫瘤研究的動力。”
經過十幾年的發展，王紅陽創辦的第二軍醫大學國際合作生物信號轉導研究中心和東方肝膽外科醫院綜合治療病區，已經建成國內首個樣品規范、資料齊全的肝癌樣本庫，形成基礎與臨床結合的創新研究基地。在分子診斷方面，篩選和研發了新的肝癌診斷標志物及血清檢測單克隆抗體，獲國內外發明專利和臨床應用推廣；首次發現新的抑制性受體對肝癌細胞生長、凋亡的調控機制和癌基因P28在肝癌的異常信號網絡，為肝癌防治提供了新的靶標；分離和鑒定新的酪氨酸磷酸酶3種；發現了受體型磷酸酶PCP-2調控β-catenin介導的腫瘤信號通路，闡明Wnt通路中酪氨酸磷酸酶調控的重要作用與作用機理，對酶學研究做出了貢獻。
讓肝癌診斷更准確
在中國，肝癌的高發病率和高死亡率與肝炎高發密不可分，但對慢性肝炎發生和轉歸的分子機制認識嚴重不足，缺少有效干預和治療手段，難以阻斷大量病患從慢性肝炎向肝硬化和肝癌發展。
近5年來，王紅陽帶領研究室深入解析肝髒炎-癌轉化的分子網絡調控機制，率先提出了腸道穩態失衡在肝髒炎-癌轉化中的重要促進作用，發現了其中關鍵的分子紐帶；進一步明確了以巨噬細胞和星狀細胞為主的非實質細胞在肝髒慢性炎症和惡性轉化中的主導地位，闡明了以TLR通路異常活化為核心的肝髒慢性炎症調控機制；發現了上皮-間質轉化（EMT）在炎癌轉化中新的分子決定機制，並實現了有效干預；鑒定了新的肝癌起始（干）細胞亞群，確定了炎症微環境促進肝癌起始（干）細胞自我更新的關鍵信號通路和轉錄因子。以上鑒定的炎-癌轉化過程中新的關鍵節點分子，有的成為肝病分子分型的標志物，有的作為新的藥靶分子進入靶向化合物篩選階段。
研究室還提出了通過益生菌等保護腸道，可改善腸道穩態，抑制肝癌發生及靶向關鍵節點蛋白Gankyrin等，多途徑阻斷炎症惡變等干預炎-癌轉化的新策略，為肝病防治與新藥研發奠定了基礎。相關研究成果發表在多本國際權威學術期刊上，美國胃腸病學雜志、肝髒病學雜志等多次刊發述評給予高度評價，研究成果獲得2014年度上海市自然科學一等獎。
“前面這麼長時間的研究積累，為認識這個世界和科學奠定了基礎，現階段到了研發新藥、診斷試劑的時候，更重要的是把研發成果轉化為臨床，找到治病救人的方法和手段。”王紅陽說。
在國家科技專項課題等的支持下，王紅陽團隊應用多種高通量手段鑒定一批肝癌診療標志分子，獲授權專利16項，多項成果進入試劑盒研發和藥物靶標研發階段。2014年，實驗室自主研發的基於新肝癌標志物Glypican-3肝癌檢測診斷試劑盒通過國家藥監局審批，獲正式注冊應用於臨床診斷，這是中國第一個以具有完全自主產權的單克隆抗體為基礎研發獲批的新型試劑盒，對於肝癌的病理診斷與分型，尤其是肝癌疑難病例的良惡性的鑒別診斷和個性化治療具有重要的應用價值。該項成果引起了國內外同行的高度關注。
王紅陽解釋說，“傳統的甲胎蛋白作為肝癌常規診斷檢查指標，只有40%～50%的准確性，有一半會漏診。我們發現的Glypican-3肝癌檢測已得到國際公認的標志物，從發現－證明－診斷試劑盒，產學研連成一線。兩項合用，使肝癌診斷准確性提高15%～20%，已經獲得國際發明專利，將在臨床應用推廣。”
而靶標基因的篩查可以作為新藥研發的化合物，掌握了靶向基因技術，就意味著研制肝癌特效藥不再是夢想。
王紅陽說，“比如P28基因，就是一個肝癌的靶標，90%的肝癌都是過度激活這個基因，而傳統的甲胎蛋白只在40%的人群中有高表達。因此如果能找到這個基因的抑制劑，就可以開發新藥。目前我國的高端醫療市場都被進口藥物壟斷，我們猛然意識到，解救我國的肝癌患者一定要有原創的我國自己的新藥。然而，新藥的開發過程很漫長，常常需要十幾年。我們現在與中科院藥物研究所合作，期望能加快進程，少走彎路，早出成果。現在國家新藥重大專項催生許多創新研究，十年後會看到更多的中國藥。”
