目前的抗病毒治療方案有效的控制了慢性HBV感染，但是還不能徹底根除病毒。近期，Ebert和他的同事們發現，細胞凋亡蛋白抑制劑(cIAPs)可以預防TNF調控的、被感染的肝細胞凋亡，cIAP拮抗劑有可能通過促進感染細胞的凋亡，從而達到治愈HBV的目的。
控制慢性肝炎病毒感染，預防嚴重肝病（例如肝硬化和肝細胞癌）是過去幾十年來的主要目標。在臨床試驗中，隨著直接抑制HCV分子的出現，這一目標已經實現了一部分，超過90%的HCV患者得以治愈（持續病毒學緩解和肝損傷的改善）。盡管核苷酸類似物也能直接有效的抑制HBV的復制，HBV的治愈仍存在挑戰。確實，核苷酸類似物在HBV復制周期的末期起效，使與病毒持續感染有關的HBV共價閉環DNA (cccDNA)免受傷害。除了直接抑制HBV以外，現在正在探索應用刺激和/或恢復抗病毒免疫的方法來根除慢性HBV感染。
研究詳情
就這一點而言，應用部分控制HBV感染的小鼠模型，Ebert和他的同事們找到了限制根除感染肝細胞能力的宿主細胞信號轉導分子。通過應用中和抗體，他們發現IFN?γ和TNF在控制這些小鼠HBV感染中是必須的，而不是I型IFN。當TNF與腫瘤壞死因子受體超家族成員1A(TNFRSF1A 或TNFR1)結合後，cIAPs通常會通過激活NFκB通路來促進細胞生存。相反，抑制clAPs可以促進細胞的死亡。Ebert和他的同事們發現，與野生型小鼠相比，肝特異性cIPA1和完全性cIPA2缺陷的小鼠HBV的控制更加高效快速。
有趣的是，與黑猩猩和人類中觀察的結果相反，他們觀察到，HBV特異性CD4 + T細胞對控制HBV感染是必須的，而不是CD8 + T細胞。作者們認為，在模型中HBV的復制會降低MHCI的表達，因此CD4 + T細胞要優於CD8 + T細胞。如果這一假說成立，增加IFN?α對抗cIAPs治療是一個有力的促進。總之，小鼠模型和其他模型（人類和黑猩猩）中發現的差異提示我們不能完全依賴小鼠模型，我們需要進一步在人類細胞模型中進行試驗來明確這一情況。
在同時發表的另一篇文章中，Ebert和他的同事們應用cIAP拮抗劑（包括處於臨床試驗中的藥物birinapant）治療HBV感染部分控制的小鼠。他們發現，治療的小鼠血清HBV DNA清除比未治療的小鼠更快。此外，在應用birinapant治療後，他們在所有的C3H小鼠中觀察到了血清HBV DNA的清除。C3H小鼠是一類天生不能控制HBV感染的小鼠。有趣的是，他們發現，在促進血清HBV DNA清除方面，恩替卡韋（一種已經被批准使用的核苷酸類似物）與birinapant聯用比其中任何一種藥物單用都要有效。Ebert等人發現，birinapant的抗病毒作用是通過HBV特異性CD4+T細胞實現的，是依賴TNF的。HBV誘導HBV特異性全身免疫耐受，檢測birinapant在HBV耐受的動物（例如HBV轉基因小鼠）中的作用以及檢測免疫耐受的CD4 + T細胞是否仍能促進birinapant的抗病毒作用是非常重要的。
在對birinapant治療的小鼠的肝髒進行分析以後，Ebert和他的同事們發現，與未治療的小鼠相比，治療的小鼠HbcAg（乙肝核心抗原）陽性的肝細胞數量明顯下降，而TUNEL（原位末端標記法）陽性的細胞明顯增加。與未治療的小鼠以及未感染的小鼠相比，應用birinapant進行治療的小鼠中血清轉氨酶濃度和肝髒中T細胞的數量有一個微小的升高，但是沒有統計學意義。因此，Ebert等人總結，birinapant可以特異性的誘導HBV感染的細胞凋亡。盡管他們的結論只是建立在較強的相關性上，而不是直接的證據，但是他們發現一種能夠誘導HBV感染的肝細胞發生凋亡的藥物是很吸引人的，可能為HBV的治愈鋪平道路。
然而，birinapant是如何特異性作用於HBV感染的細胞仍不清楚。Ebert和他的同事們假設，它是通過上調TNFR1在HBV感染的小鼠肝髒中的表達實現的。然而，HBV復制的細胞表達更多的TNFR1還缺乏證據。如果TNFR1上調是birinapant特異性的關鍵，那麼birinapant應該慎用，因為其他增加細胞中TNFR1表達的信號會導致其凋亡。或者，如果TNF是由CD4 + T細胞產生的，HBV?特異性CD4 + T細胞與感染的肝細胞之間相互作用產生的免疫突觸有助於促進TNF對靶向細胞的作用(圖1)。這一過程會導致全身TNF濃度較低，但局部TNF濃度較高，足以激活TNFR1。
此外，birinapant的應用可以促進HBsAg（乙肝表面抗原）和anti?HBs（乙肝表面抗體）的早期血清轉化（治療開始後7周），而這正是慢性感染患者的初步治療目標。考慮到birinapant會促進HBV感染的肝細胞凋亡，HBsAg的轉陰就很容易理解了。然而，anti?HBs不一定會產生。研究anti?HBs的產生是否是HBV所致的免疫耐受的中斷或者birinapant治療是否能夠激活B細胞是非常有趣的。此外，作者們沒有提供關於anti?HBs的持續時間的數據。Ebert和他的同事們觀察的HBsAg濃度的部分回升提示，anti?HBs的反應是短暫的，對於新的HBV感染沒有充分的保護作用。或者，這一發現也表明，birinapant會受到時間和/或強度的限制。
Birinapant可以作為目標同樣是殺傷感染的肝細胞的T細胞治療或疫苗策略的替代方案。然而，為了避免爆發性肝炎，這樣的治療前最好需要進行肝組織活檢，確保HBV感染的肝細胞數量（也就是治療後丟失的肝細胞數量）比較少。此外，這些治療不適用於免疫耐受期的患者，在此期間大多數或全部的肝細胞可能都被感染了。盡管已經取得了一些進展，尋求非溶細胞的方法清除cccDNA對於治愈這些免疫耐受的患者、在肝損傷以前進行預防、從而降低慢性乙型肝炎並發症相關的健康治療費用仍然非常重要。
總之，Ebert和他的同事們的文章真的是一種突破性進展，是新的HBV治療方案研究的第一步。的確，抑制HBsAg的產生是目前治療的關鍵。然而，這一步准確的機制仍有待於進一步研究，尤其是在其他的實驗模型中，因為這裡所呈現的所有數據都只是在兩個小鼠模型中獲得的，這兩只小鼠模型中，HBV的復制都是通過人工途徑誘導的（導入編碼HBV基因的質粒）。
這些數據為最近開始的臨床試驗提供了引人注意的原理。的確，澳大利亞和新西蘭的 I/IIa期臨床試驗(NCT02288208)將評估birinapant在目前正在應用替諾福韋或恩替卡韋進行抗病毒治療的慢性乙肝患者中的療效。不幸的是，由於神經性不良反應，這一研究中患者的招募處於停頓狀態。然而，這些新的發現有助於未來完全根除HBV。
