應答預測的基本概念
在2008年歐洲肝髒研究學會（EASL）年會上，曼斯（Manns）等報告了12KD聚乙二醇干擾素α-2b （PEG IFNα-2b，佩樂能）聯合利巴韋林（RBV）治療慢性丙型肝炎的5年隨訪結果：獲得持續病毒學應答（SVR）的患者在隨訪5年後，99%仍可保持血清HCV RNA陰性，且達到SVR的患者無1例發生肝病進展，這一結果表明，SVR意味著丙型肝炎獲得臨床治愈。
干擾素（IFN）或PEG IFN聯合RBV治療常伴不良反應，如流感樣症狀、白細胞或血小板減少、貧血等，極少數患者甚至可發生嚴重不良反應，尤其是在治療的前12周，加上醫療費用較高，患者在不同治療階段都要面臨是否繼續治療的問題。理想的丙型肝炎治療方案應該是：在治療早期即能准確預測SVR或不應答。對於獲得SVR可能性大的患者，應鼓勵他們堅持治療。對於幾乎沒有可能達到SVR的患者，應根據患者的意願，在綜合考慮其他因素（如繼續小劑量維持治療，預防肝硬化或肝癌）後，建議患者早期停止治療，這樣不僅可避免不良反應，還可節省醫療費用。
慢性丙型肝炎治療的應答預測分為陽性預測與陰性預測。陽性預測指獲得SVR的可能性，陰性預測指不應答的可能性。陽性預測值（PPV）指第4周達到快速病毒學應答（RVR）或第12周達到早期病毒學應答（EVR）的患者繼續治療至療程結束，隨訪24周後獲得SVR的概率。RVR被定義為：PEG IFN+RBV治療第4周時HCV RNA轉陰。EVR被定義為：治療第12周時HCV RNA轉陰或較基線值下降≥2 log10。陰性預測值（NPV）指未達到EVR的患者繼續治療至療程結束，隨訪24周後不能達到SVR的概率。
理想的丙型肝炎治療方案不僅應具有較高的PPV，使達到RVR或EVR的患者有信心堅持治療，還要有較高的NPV，使早期停止治療的患者不會因此喪失治愈的機會。
PEG IFNα-2b +RBV注冊臨床研究的應答預測結果
Manns等在歐美進行的佩樂能注冊臨床研究表明，佩樂能聯合RBV治療慢性丙型肝炎，76%所有基因型患者以及75%基因1型患者達到EVR，根據EVR對所有基因型患者的SVR預測，PPV為72%，NPV為100%。根據EVR對基因1型患者的SVR預測，PPV和NPV分別為71%和100%。堅持888治療原則的患者，即堅持80%以上佩樂能推薦劑量[1。5 μg/（kg·w）]、80%以上RBV的初始劑量[10。6 mg/（kg·d）]及80%以上的推薦療程（48周），PPV和NPV分別為80%和100%。佩樂能聯合RBV治療，第12周達到EVR的患者，大多數繼續治療至48周隨訪24周後可獲得SVR。達到EVR可以激勵患者繼續堅持治療，最終達到SVR。如果患者第12周未達到EVR，則72周後100%不會達到SVR，可以考慮停止治療，根據藥物經濟學原理，適時停止治療可以節省20%的醫藥費用，並且可避免不良反應的發生。
IDEAL研究的應答預測結果
IDEAL研究是全球第一項大樣本（n=3070）、前瞻性、隨機對照、頭對頭比較兩種丙型肝炎治療方案的多中心臨床試驗。所有研究對象均為初治的基因1型丙型肝炎患者。試驗共分3組，每組病例數均超過1000例，各組間患者的基線特征相似，無顯著差異。IDEAL研究的主要目的是比較按體重給藥的佩樂能[1。5 μg/（kg·w）]與按固定劑量給藥的PEG IFNα-2a （180 μg/w）分別聯合RBV的療效差異。同時該研究還比較了佩樂能1。5 μg/（kg·w）與1。0 μg/（kg·w）聯合RBV的療效差異。研究結果顯示，盡管PEG IFNα-2a 180 μg/w組實際聯合了更大劑量的RBV，但3種聯合方案的SVR相似，分別為40%、38%和41%，無顯著差異。然而佩樂能1。5 μg/（kg·w）組與PEG IFNα-2a 180 μg/w組的復發率分別為24%和32%，相差8%，95%可信區間為 -13。2%~-2。8%，上限與下限值之間不經過0，具有統計學顯著差異。
IDEAL研究證明了佩樂能聯合RBV治療丙型肝炎的SVR高預測性。在佩樂能1。5 μg/（kg·w）組中，第4周達到RVR的患者有92%的可能性繼續治療至48周隨訪24周後獲得SVR （PPV=92%）；佩樂能1。0 μg/（kg·w）組第4周達到RVR患者的PPV為87%；PEG IFNα-2a 180 μg/w組達到RVR的患者獲得SVR的PPV為80%。兩個不同劑量佩樂能組間沒有顯著差異。佩樂能1。5 μg/（kg·w）組比PEG IFNα-2a 180 μg/w組的PPV高12%，95%可信區間為3。9%~21。2%，中間不經過0，兩組間有統計學顯著差異，佩樂能1。5 μg/（kg·w）組第4周達到RVR患者的PPV顯著高於PEG IFNα-2a 180 μg/w組。
第12周完全早期病毒學應答（cEVR）定義為PEG IFN聯合RBV治療第12周時血清HCV RNA轉陰。根據第12周cEVR對SVR的預測，佩樂能1。5 μg/（kg·w）、佩樂能1。0 μg/（kg·w）及PEG IFNα-2a 180 μg/w 3組達到cEVR患者的PPV分別為81%、83%和74%，兩個佩樂能組間無顯著差異，但佩樂能1。5 μg/（kg·w）組比PEG IFNα-2a 180 μg/w組高7%，95%可信區間為1。2%~ 12。3%，中間不經過0，兩組間有統計學顯著差異，佩樂能1。5 μg/（kg·w）組第12周達到cEVR患者的PPV顯著高於PEG IFN α-2a 180 μg/w組（表1）。
應答預測的臨床意義
PEG IFN+RBV已經成為慢性丙型肝炎的當代標准治療方案，而根據第4周RVR及第12周cEVR進行應答預測也已成為必不可少的醫療常規。
IDEAL研究表明，佩樂能聯合RBV治療難治的基因1型丙型肝炎，第4周達到RVR及第12周達到cEVR的患者SVR PPV顯著高於PEG IFNα-2a聯合RBV。
第4周RVR的高PPV（92%）可以鼓勵患者開始並堅持治療。第12周cEVR的高PPV（81%）更可以激勵患者堅持治療至48周，直至獲得SVR。而佩樂能聯合RBV治療48周停藥後的低復發率可以帶給醫師和患者足夠的信心，繼續隨訪24周後達到SVR，可避免病毒復發給醫師和患者帶來強烈的失望感和無助感。
IDEAL研究結果顯示，佩樂能+RBV治療初治的基因1型丙型肝炎，在治療前、4、12、48周的關鍵時間點上進行應答預測
● 第4周達到RVR的患者，具有92%的概率治療至48周、隨訪24周達到
● 第12周達到cEVR的患者，具有81%的概率治療至48周、隨訪24周達到
● 第48周治療結束時HCV RNA陰性的患者，具有76%的概率隨訪24周達到
● 治療前應答預測，堅持888原則的患者，具有70%的概率治療48周、隨訪24周達到SVR。
表1 第4周RVR及第12周cEVR患者的PPV，佩樂能1。5 μg/（kg·w）組顯著優於PEG IFNα-2a180 μg/w組
佩樂能
1.5 μg/(kg·w)
+RBV
佩樂能
1.0 μg/(kg·w)
+RBV
PEG IFNα-2a
180 μg/w
+RBV
佩樂能1.5 μg/(kg·w) 與
PEG IFNα-2a180 μg/w
比較的差值及95%可信區間
第4周
達到 RVR患者獲得
SVR的陽性預測值
(PPV)
92%
(107/116)
87%
(69/79)
80%
(98/123)
12%
95% CI (3.9%~21.2%)*
(差異顯著)
第12周
達到cEVR患者的
SVR的陽性預測值
(PPV)
81%
(328/407)
83%
(303/366)
74%
(344/466)
7%
95%CI (1.2%~12.3%)*
(差異顯著)
*95%可信區間不經過0， 統計學上有顯著差異
