中藥預防肝癌
世界華人消化雜志 1999年第1期第0卷 文獻綜述
作者：顧公望 周漢高
單位：上海市北醫院 上海市 200435
關鍵詞：肝腫瘤/病因學；肝腫瘤/預防和控制；肝腫瘤/治療；中草藥
中國圖書資料分類號 R735.7
Subject headings liver neoplasms/etiology; liver neoplasms/epidemiology; liver neoplasms/therapy; drugs, chinese herbal
控制和消滅肝癌最有效的途徑是預防，首選的預防策略是消除或避免與致癌物接觸. 但由於：①肝癌的病因尚未完全明確，因此要徹底消除或避免致癌因素是不現實的；②肝癌的致癌因素相當復雜而又廣泛存在於自然界，全世界水源中已查出2221種有機物，如黃曲霉毒素B1(AFB1)廣泛存在於食物中，要完全去除或避免極為困難；③即使目前認為與肝癌密切相關的致癌因素，如HBV，AFB1等，許多人早已被暴露，要消除和避免致癌病因已不可能；④有些人存在遺傳素質. 在這些情況下肝癌的中藥預防具有特別重要的意義.
1 防止突變
通過突變模型觀察對啟動的影響，發現許多中藥有反突變作用，如白術、黃芪、地鱉蟲、穿山甲、綠萼梅、北沙參、天門冬、生南星、鶴虱、生牡蛎等. 又通過細胞水平研究表明：左歸丸和知柏地黃丸等中成藥有防止突變和促癌因素的作用［1］. 余素英［2］應用白芍、茯苓、山藥和黃連4種中藥水溶性提取液對二氨基芴(2AF)誘導效應的抑制作用進行了觀察：①白芍、茯苓、山藥和黃連4種中藥水溶性提取液在加S9情況下對TA95和TA100菌株均無誘變作用. ②4種中藥對2AF誘導TA100突變均有強抑制作用，抑制平均＞75%. ③白芍和黃連對2AF誘導TA98突變有抑制作用，而茯苓和山藥對2AF誘導：TA98突變可能有協同作用. ④黃連對2AF誘導TA98和TA100突變作用雖有強抑制作用，由於黃連對TA98和TA100菌株生長有抑制作用，所以黃連對2AF的抗誘變作用要在降低劑量，排除對菌株抑制後才能確認.
甘草、白屈菜具有抗癌、抗炎和解毒等作用. 史桂芝et al［3］應用Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變和姐妹染色單體交換(SCE)試驗測定其對致癌物AFB1致突變效應的阻斷作用. ①Ames試驗：甘草在25，50，100，200mg/皿時，對AFB1誘發的鼠傷寒沙門氏TA97，TA98，TA100及TA102菌株突變的阻斷率分別為53.4%～83.6%，49.8%～76.1%，71.3%～79.8%和15.9%～54.9%；同一條件下，白屈菜對AFB1的阻斷率分別為62.6%～89.6%，28.2%～72.3%，9.0%～69.4%和32.2%～54.9%. ②人外周血淋巴細胞染色體畸變和SCE：AFB1在0.156μg/L時，可明顯抑制細胞有絲分裂、並可誘導染色體裂隙、斷裂、缺失、交換等畸變. 加入1g/L的胃靈素(甘草、白屈菜合劑)即可使畸變率下降50%；與陽性組相比，胃靈素劑量在5g/L時即表現出對AFB1誘導SCE的明顯阻斷作用(P＜0.05).
為了解丹參酮(丹參中提取的有效成分)的體內抗癌作用和機制，王修傑et al［4］用丹參酮進行體內抑癌實驗，共3次. 用溴脫氧尿嘧啶(BrdU)體內標記，抗增殖細胞核抗原(PCNA)免疫組化染色，測定腫瘤細胞增殖動力學. 丹參酮對小鼠肝癌H22的抑瘤率分別為50.0%，38.5%和40.6%，與對照組比差異有顯著意義(P＜0.01)；BrdU標記細胞為51.8±7.9，PCNA陽性細胞為451.1±26.1，均低於對照組(84.4±24.3，694.8±117.1)，差異有顯著意義(P＜0.01). 結果表明，丹參酮有抗肝癌作用，其機制可能與抑制腫瘤細胞DNA合成，PCNA表達及DNA多聚酶δ活性有關. 袁淑蘭et al［5］發現丹參酮能逆轉肝癌細胞某些表型. 撲雲峰et al［6］實驗證明，刺五加皂甙對肝癌細胞DNA合成有抑制作用.
為了深入研究開發利用中藥資源，韓發彬et al［7］用人外周血淋巴細胞非程序DNA合成試驗(UDS試驗)，對幾種中草藥及綠茶抗香煙焦油的致突變作用進行了研究. 結果表明，白花蛇舌草、半枝蓮、綠茶、茶多酚及犀黃丸均有不同程度的抗突變作用. 先提取香煙焦油凝聚物後，再加125g/L的白花蛇舌草，125g/L的半枝蓮，78g/L的綠茶，25g/L的茶多酚及325g/L的犀黃丸就可以明顯地對抗香煙焦油凝聚物對淋巴細胞DNA損傷作用；將中草藥及綠茶先注入香煙內，再提取香煙凝聚物(內含中草藥或綠茶)，結果顯示以上各深度的中草藥及綠茶同樣能保護淋巴細胞的DNA，且保護作用較前者更強. 這一結果與其他抗突變試驗結果基本一致.
2 抑制癌前期病變
動物實驗常用γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)作為肝癌前期病變標志. 嚴瑞琪et al應用短期體內實驗，研究當歸、五味子、土茯苓和聯苯雙酯對AFB1誘導大鼠肝癌作用的影響，結果大鼠肝癌前期病變γ-GT染色陽性肝細胞灶，在當歸、五味子和聯苯雙酯組均比對照組病灶要細，數目減少，均有統計學意義. 土茯苓組的病灶也較少，且顯著小於對照組. 他們認為這些治療肝炎的藥物對AFB1致癌作用有顯著的抑制作用，提示它們對預防肝癌有實用價值. 渡仲三et al報道甘草提取物甘草甜素能抑制二甲奶油黃誘發小鼠肝癌. 陳志英et al研究綠茶、紅茶等6種植物對AFB1致大鼠肝癌作用的影響，結果綠茶組的γ-GT灶，個/cm2，mm/cm2和mm/個均低於對照組(P分別為＜0.05，＜0.01和＜0.01)提示綠茶顯著抑制AFB1致癌作用. 紅茶、香信、猴頭蕈3組，灶的3個指標亦低於對照組，但綠豆和靈芝則無顯著影響. 梁仲培et al用人參須糖漿對二甲基奶油黃誘發大鼠肝癌結果顯示，其可提高α-醋酸萘酯酶陽性淋巴細胞的百分率，降低肝癌的發生率，腫瘤較小，分化程度較高，癌灶周圍有纖維組織增生和淋巴細胞浸潤［1］. 李王 旬et al［6］選擇二乙基亞硝胺(NDEA)誘發Wistar大鼠肝癌後第21周開始給人參. 結果處理組鼠肝癌結節形成較小，癌旁肝組織結構良好，γ-GT陽性灶面積較小且肝細胞超微結構基本正常，提示人參可明顯減慢癌前病變或早期癌的發展速度，保護癌旁肝組織尤其是線粒體、內質網等亞微結構，減少癌前病變的發生，從而明顯延長患癌鼠生存期. 徐秉棟et al［8］用小劑量AFB1喂大鼠誘發肝癌. 以芸芝多糖(PVP)為阻斷劑. 結果實驗Ⅰ組(AFB1+PVP同時應用)及實驗Ⅱ組(AFB1+PVP先後應用)肝癌發生率(34.1%及30%)均比對照組(AFB1單獨應用)低(61.3%). 肝癌前病變(γ-GT陽性灶)實驗組明顯低於對照組. 此外肝癌發生時間實驗組亦較對照組明顯推遲. 屠華成et al用黨參、白術、茯苓、八月札等健脾理氣中藥對大鼠肝癌前病變阻斷作用表明：①健脾理氣組每cm2肝髒切面γ-GT酶變灶數低於誘癌對照和活血化瘀、清熱解毒組(P均＜0.05)；②健脾組的酶變灶的平均直徑、平均體積小於誘癌對照組(P均＜0.01). 上海醫科大學腫瘤醫院按改良的pitot方法建立大鼠肝癌模型，誘癌後不同時期分別檢測癌前期大鼠肝細胞勻漿γ-GT酶及H-ras、N-ras基因的表達. 並觀察健脾理氣合劑處理大鼠後對上述兩項指標的影響. 結果表明，γ-GT酶活性在誘癌過程中呈波動性上升趨勢，H-ras和N-ras基因在誘癌後20wk逐漸出現程度不一的表達，經健脾理氣合劑處理的大鼠該兩項指標均低於誘癌的對照組. 嚴瑞琪et al［9］柑皮油(從鮮柑皮提取的揮發性油能顯著抑制NDEA誘發大鼠肝髒γ-GT灶發生數，灶面積亦小於對照組. 胎盤型谷胱甘肽轉硫酶(GSF-P)又是一個肝癌前期病變. Okamoto et al應用鼠來檢測牛磺酸天然有機硫化合物對NDEA和苯巴比妥(PB)誘導的肝癌發生的調節作用. 將5wk齡♂ F344鼠分為8組，1～5組自實驗開始1wk後1次/wk腹膜注射NDEA(100mg/kg體重)持續3wk. 其中，第2組在開始4wk的飲食中添加的牛磺酸，第3，5組在實驗開始4wk後添加，至實驗結束(24wk). 第1，4，7，8組一直給予基本飲食(24wk)，第6組自始至終都服用牛磺酸，第8組為對照. 第1，2，3，7組的鼠在致癌物處理結束1wk後飲水中加入500ppm劑量的PB. 結果只在注射過NDEA的鼠中發現有肝腫瘤，第3組肝腫瘤的發生率和平均數均顯著低於第1組. 第2、3組GST-P陽性灶數顯著少於第1組(P＜0.01，P＜0.005). 第2，3組GST-P陽性灶的平均數和單位面積也顯著小於第1組(P＜0.005和P＜0.001；P＜0.0001和P＜0.001). 研究中，無論是起始階段還是起始後階段接受牛磺酸治療，非腫瘤肝組織鳥氨酸脫羧酶活性均減弱. 這些結果提示，牛磺酸可能是肝腫瘤發生的化學預防因子.
3 降低AFP低持陽者轉癌率
甲脂蛋白低含量持續陽性(AFP低持陽)患者是一組肝癌高危險人群，1a內的肝癌發生率是自然人群肝癌發生率的315.2倍. 一般認為對AFP持續陽性患者的治療可以降低肝癌的發生率和提高轉陰率. 各地對中藥治療AFP低持陽患者作了不少有價值的探索［10］.
啟東肝癌研究所用雲芝多糖治療115例AFP低持陽者，並與單糖漿54名作對照，結果雲芝組治後AFP轉陰率為86.96%，雖比對照組轉陰率77.7%為高，但無統計學意義；雲芝組肝癌發生率為0.87%，明顯低於對照組的11.11%(P＜0.01). 經測定淋巴細胞Ea值等結果表明，雲芝多糖能增強人體的免疫功能. 韓雪華et al用復方木雞［木雞經鑒定為雲芝Polystictus Versicolor (L) Fr］沖劑，以木雞為主，菟絲子、廣豆根、核桃樹皮為輔治療5例AFP低濃度陽性者，除1例治療後AFP轉陰，中斷治療23d後癌變外，其余患者均未現肝癌，作者認為該藥對肝癌前期病變有阻斷作用. 同時經藥理實驗證明：能提高機體的免疫功能，具有明顯的抗腫瘤活性，對新生大鼠血清AFP有抑制作用. 廣西扶綏縣報告用六味地黃丸加VC治療82例AFP低持陽性，經1a～3a隨訪，治療組與對照組AFP轉陰率分別為68.3%和41.9%(P＜0.01)；兩組轉癌率分別為20.7%和37.2%(P＜0.05). 上海中山醫院用消積軟堅片(半枝蓮、白花蛇舌草、鐵樹葉、三稜、莪術、地鱉蟲、炙鱉甲、黨參、當歸、白芍、白術、枳實、苡米等)治療AFP低持陽者20例，轉陰12例，下降7例. 啟東肝癌研究所辨證論治中藥煎劑治療255例AFP低持陽者，肝癌2a發生率為11.7%，比未治組的135例的肝癌發生率27.4%顯著降低(P＜0.01). 總之，中醫藥治療AFP低持陽者，取得了一定的療效，為藥物預防肝癌開辟了一條新的途徑，值得深入探索［10］.
4 增強機體免疫功能
為探討中華麥飯石對二甲基奶油黃誘發大鼠肝癌的預防作用. 宋衛生et al［11］給Wistar大鼠食用二甲基奶油黃飼料26wk誘發肝癌，同時飲用10%中華麥飯石浸液防癌. 結果實驗組肝癌發生率為41.9%，對照組達100.0%(P＜0.001). 在8wk(中毒性肝炎期)、18wk(肝髒硬變期)和26wk(肝癌期)，實驗組白介素-2活性均顯著高於對照組(P＜0.05～0.001). 輔助T細胞和抑制T細胞的比值均顯著高於對照組(P＜0.001)，Cu和Cr顯著低於對照組(P＜0.001). 還有一些中藥能增強免疫功能而防癌，如黃芩甙、商陸多糖-1等.
Oka et al指出小柴胡湯(柴胡、半夏、黃芩、大棗、人參、甘草、生姜)在動物實驗中顯示抗腫瘤作用；在體外增強自然殺傷細胞和巨噬細胞活性. 他們把260例肝硬變患者，按年齡、性別、HBsAg和肝功能損傷程度進行配對. 平均分為兩組，即小柴胡湯7.5g/d或對照組. 共治療34mo，比較了兩組HCC發病率. 實驗組發現9例HCC，而對照組出現17例HCC. 以上提示，該中藥對肝硬變患者有預防或推遲HCC的發生. 他們［12］繼續前瞻性觀察至5a，試驗組累積發病率亦低於對照組(P=0.071)，HBsAg陰性者差異顯著(P=0.024).
此外，人們不斷發現植物所含的某些吲哚類、酚類、香豆素類、黃酮類等多種無營養價值的微量成分對化學致癌過程有明顯的抑制作用. 它們廣泛分布於蔬菜、水果、豆谷類等各種植物中.
總之，中藥能防止突變，抑制癌前期病變、降低AFP低持陽者轉癌率和增強機體免疫功能等，而預防肝癌. 鑒於中藥低毒有效而受到人們的關注，建議今後從分子水平澄清中藥的防癌機制和制劑開發，為攻克癌症作出更大的貢獻.
通訊作者 顧公望
5 參考文獻
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［2］ 余素英. 白芍等四種中藥水溶性提取液對二氨基芴誘導效應的抑制作用. 癌症，1992；11：251-252
［3］ 史桂芝，梁益新，王殿升，紀新華. 甘草、白屈菜對黃曲霉毒素B1致突變作用的阻斷研究. 中華腫瘤雜志，1993；15：271
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［5］ 袁淑蘭，黃韌敏，王修傑. 丹參酮對人肝癌細胞某些表型的逆轉作用. 腫瘤，1997；17：268
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［10］ 葉維法，鐘振義主編. 肝癌治療法. 第2版. 天津：天津科學技術出版社，1993：597-606
［11］ 宋衛生，毛華，徐明符. 中華麥飯石阻止二甲基奶油黃誘發大鼠肝癌研究. 腫瘤，1997；17：209-210
［12］Oka H, Yamamoto S, Monna T,Kobayashi K, Tango T. Prospective study of chem］oprevention of hepatocellular carcinoma with Sho-saiko-to(TJ-9). Cancer, 1995;76:743-749
收稿日期 1998-07-06
