非酒精性脂肪性肝病包括一連串病理學情況，范圍從單純的（肝髒）脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化。該病已經到了大流行的比例，並且是西方國家慢性肝病的最常見原因1-4。在西方國家普通人群中，大約20% ~ 30%的成人患有非酒精性脂肪性肝病，而且在肥胖或患有糖尿病的人群中，其患病率已上升至70% ~ 90%。這類患者發生晚期（肝）纖維化和肝硬化的危險也增加1-4。
對非酒精性脂肪性肝病的重要性以及其與代謝綜合征強相關性1-4的認識，已激起（人們）對它在心血管病發生和發展過程中假定作用的興趣5。越來越多的證據表明，在非酒精性脂肪性肝病患者中，心血管病對其轉歸（或多種轉歸）的影響頻率和程度，都大於肝病進展所起的作用2,4,5。
這篇綜述著重闡述迅速增多的臨床證據，後者支持非酒精性脂肪性肝病與心血管病危險之間存在一種強相關性。由於兩種疾病之間的這種聯系，需要對這些患者進行更認真的監測。
心血管病的患病率增加
亞臨床心血管危險的標志物
有非酒精性脂肪性肝病的患者，無論是成人還是兒童，通常符合代謝綜合征的診斷標准（即腹部肥胖、高血壓、致動脈粥樣硬化性血脂異常和血糖代謝障礙），並且因此有心血管病的多重危險因素1-5。與沒有（肝髒）脂肪變性的對照受試者相比，非酒精性脂肪性肝病患者有血流介導的血管擴張受損6，以及頸動脈內膜中層厚度增加7-12――兩項可靠的亞臨床動脈粥樣硬化指標――獨立於肥胖症和其他確切的危險因素。雖然最近已有一些研究顯示，非酒精性脂肪性肝病與頸動脈內膜中層厚度或頸動脈鈣化（根據計算機體層攝影檢查量化13,14）之間均無顯著的相關性，但一篇系統綜述和對7項橫斷面研究（包括共3497名受試者）的荟萃分析證實，根據超聲檢查診斷的非酒精性脂肪性肝病，與頸動脈內膜中層厚度增加以及頸動脈粥樣硬化斑塊患病率升高強相關15。
圖1 非酒精性脂肪性肝病患者的頸動脈內膜中層厚度 圖A顯示，在健康對照者，有單純的（肝髒）脂肪變性的患者，以及有非酒精性脂肪性肝炎(NASH）的患者中，超聲檢查測量的平均（±標准差）頸總動脈內膜中層厚度。圖B顯示NASH患者的平均（±標准差）內膜中層厚度，這些患者根據肝纖維化組織學分期[從0分表示沒有纖維化，到3分表示晚期纖維化；肝硬化患者（即有4期纖維化者）
在2006年的一項研究中，我們發現，頸動脈內膜中層厚度在非酒精性脂肪性肝炎患者中最大，在有單純（肝髒）脂肪變性者中居中，以及在年齡、性別和體質指數匹配的健康對照者中最小（圖1A）10。此外，非酒精性脂肪性肝炎的組織學改變嚴重度與頸動脈內膜中層增厚的程度相關，獨立於典型的心血管危險因素、胰島素抵抗和代謝綜合征成分（圖1B）。尚需要更大型的研究來證實這些結果的再現性。
有非酒精性脂肪性肝病但不肥胖和沒有糖尿病或高血壓的年輕患者，具有早期左心室功能障礙的超聲心動圖特征16，並有左心室能量代謝受損［根據心肌31P（磷）磁共振光譜檢查測量］17。
有臨床表現的心血管病
由於非酒精性脂肪性肝病與亞臨床心血管病標志物之間有強相關性，因此以下現象肯定不會令人驚訝：有超聲檢查診斷的非酒精性脂肪性肝病的患者，其有臨床表現的心血管病患病率高於無（肝髒）脂肪變性的對照受試者18-20。在一項包括大約3000例未經選擇的2型糖尿病患者的大型研究中，有非酒精性脂肪性肝病患者中的冠狀動脈、腦血管和周圍血管病的患病率，顯著高於沒有這種病的患者，並獨立於傳統的危險因素，糖尿病持續時間，高血糖的控制程度，降脂、降血糖、抗高血壓藥物或抗血小板藥的使用，以及代謝綜合征的成分18。在一項有關1型糖尿病成年患者的研究中有相似的結果19。在一個涉及2088例男性工人的基於社區的隊列中，存在超聲檢查診斷的非酒精性脂肪性肝病，與缺血性心髒病的患病率升高獨立相關20。在連續轉診行擇期冠狀動脈血管造影術的患者中，非酒精性脂肪性肝病與較嚴重的冠狀動脈病相關，獨立於確切的危險因素21。此外，在有2型糖尿病並已知有冠狀動脈病的患者中，非酒精性脂肪性肝病（根據磁共振光譜檢查評估）與心肌灌注減少相關，並獨立於傳統的危險因素、內髒脂肪量和胰島素敏感性（采用正常血糖高胰島素鉗夾法進行評估）22。最後，一項涉及742例兒童的屍檢研究顯示，在有非酒精性脂肪性肝病的患者中，冠心病的患病率增加了1倍23。
心血管病的發病率增加
評估非酒精性脂肪性肝病（通過活檢、超聲檢查或血清肝酶測量值檢出）與心血管病發病率之間關系的主要前瞻性和回顧性研究24-43在補充附錄的表中有所描述，其與本文的全文可從NEJM.org獲取。表1顯示了來自主要試驗的相關數據，這些試驗用肝髒超聲檢查診斷非酒精性脂肪性肝病40-43。
肝活檢
總體上，已發表的研究顯示，非酒精性脂肪性肝病患者中的死亡率高於普通人群中的死亡率，主要原因是存在伴發的心血管病和肝功能障礙。死亡危險度取決於研究環境和確認的方法。
在一個回顧性、基於社區的隊列中，包括了420例有非酒精性脂肪性肝病並接受了平均7.6年隨訪的患者，在有非酒精性脂肪性肝炎或肝硬化的患者中，任何原因導致的死亡（最常見的原因是心血管病或癌症）率高於普通人群26，而且在有經活檢證實的非酒精性脂肪性肝病，並接受了13年隨訪的173例患者中，心血管病是最常見的死亡原因27。埃克斯泰特等發現，在129例有非酒精性脂肪性肝炎的患者中，其14年（間）死於心血管病的危險比普通人群高1倍28。另外，索德伯格等最近證實，在有非酒精性脂肪性肝病並接受了平均21年隨訪的患者中，非酒精性脂肪性肝炎（但不是單純的脂肪變性）與全因死亡率以及心血管病和肝髒相關原因導致的死亡率增加相關29。
所有這些數據都（為我們）提供了明確的證據，心血管病對非酒精性脂肪性肝炎患者是一個嚴重威脅。然而，這些研究（檢驗了經組織學證實的非酒精性脂肪性肝病的自然史）是回顧性隊列研究，患者數量相對少，他們是在三級醫療轉診中心就診的24-29 ―― 這些特征限制了將研究結果推廣到更廣泛的患者群。
血清肝酶
已有許多大型的基於人群的研究30-39使用升高的血清肝酶水平作為非酒精性脂肪性肝病的替代指標（並因此應謹慎解讀）1-5，結果顯示，這種病與心血管病危險升高相關，獨立於飲酒和數種確切的心血管危險因素。在一篇系統綜述和涉及11項前瞻性研究的荟萃分析中，弗雷澤等證實，無論是在男性還是女性中，血清γ-谷氨酰轉移酶水平升高是偶發心血管事件的一個獨立、長期預測因素35。僅包括兩項前瞻性研究（使用升高的血清丙氨酸氨基轉移酶水平作為非酒精性脂肪性肝病的一項替代指標）的荟萃分析，未能顯示（替代指標）與心血管病轉歸有任何的獨立相關性35。某些研究37,38（但非全部32,36,39）證實，血清丙氨酸氨基轉移酶水平升高對偶發心血管病的預測性，小於血清γ-谷氨酰轉移酶水平升高，後者被認為不僅是非酒精性脂肪性肝病的一種生物標志物，而且還是氧化應激的一種生物標志物3-5。
肝髒超聲檢查
濱口（Hamaguchi）等報告，在一個基於社區的健康成人隊列中，根據超聲檢查診斷的非酒精性脂肪性肝病，與非致死性心血管事件的危險增加相關，獨立於心肌代謝危險因素（表1）40，並且已有人發現，非酒精性脂肪性肝病還是2型糖尿病患者中偶發心血管事件的一個獨立預測因素41,42。最近，在一項包括4160名中年受試者的基於人群的研究中，哈林等發現，在γ-谷氨酰轉移酶水平升高的患者中，肝髒超聲檢查不僅對診斷非酒精性脂肪性肝病有用，而且對進行更好的心血管危險分層有用43。
迄今為止，來自已發表的前瞻性研究的證據表明，非酒精性脂肪性肝病患者有心血管病的多重危險因素。作為這類患者的死亡原因，心血管病遠比肝髒疾病更常見，尤其是有非酒精性脂肪性肝炎者。而且，無論在沒有糖尿病的患者中，還是在有2型糖尿病的患者中，非酒精性脂肪性肝病與心血管事件危險增加相關聯。
圖2 在非酒精性脂肪性肝病患者中導致心血管病的可能機制 推測的將非酒精性脂肪性肝病與心血管病聯系在一起的潛在機制，或許源自擴大並發炎的內髒脂肪組織，肝髒既是由此產生的全身異常的目標，又是數種促動脈粥樣硬化因子的來源。非酒精性脂肪性肝病――特別是其壞死性炎症型，非酒精性脂肪性肝炎――或許通過若干種炎症性、止血性和氧化應激性介質的全身釋放。
然而，還需要進一步研究來確定非酒精性脂肪性肝病是否為一種超越已知心血管危險因素或置身其外的一種獨立危險。盡管其證據是提示性的，但進行的研究太少，而且它們在方法學上還不嚴格。還需要對一組更廣泛的已知危險因素進行其他大規模的前瞻性研究，以便在非酒精性脂肪性肝病患者中，就觀察到的任何肝髒（因素）對心血管危險增加的獨立作用，得出明確的結論。
非酒精性脂肪性肝病與心血管病相聯系的推測機制
從病理生理學角度看，有兩個關鍵問題應得到解決。第一，非酒精性脂肪性肝病與心血管病相關，是否為共有危險因素作用的結果？或者非酒精性脂肪性肝病是否可不依賴這些（危險）因素而對心血管病起作用？第二，在有單純（肝髒）脂肪變性的患者中，心血管病的危險是否也增加？或者非酒精性脂肪性肝炎的壞死性炎症微環境是否為一種必要的促動脈粥樣硬化性刺激？
非酒精性脂肪性肝病、腹部肥胖和胰島素抵抗之間的密切關系，使人們在非酒精性脂肪性肝病患者中，區分心血管病危險增加背後的精確因果關系極為困難。
正如圖2所示，有可能導致非酒精性脂肪性肝病中動脈粥樣硬化加速的生物學機制，很可能起源於擴大的內髒脂肪組織中，肝髒既是由此引發的全身異常的目標，又是擴大動脈損害的促動脈粥樣硬化分子的一種來源。
內髒肥胖、炎症和胰島素抵抗
擴大並發炎的內髒脂肪組織，可釋放大量分子（可能涉及胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的發生），包括游離脂肪酸、白介素-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白1（也叫作CC趨化因子配體2）以及其他的促炎細胞因子45-49。這些細胞因子有可能源自脂肪細胞本身和（或）浸潤的巨噬細胞45-49。正如在別處得以詳細回顧一樣47,49，由此產生的脂肪組織炎症是導致胰島素抵抗的一系列事件中的最早步驟之一，尤其在肥胖和超重的人群中。促炎通路的激活是由細胞因子受體和模式識別受體介導的，包括toll樣受體和高級聚糖化終產物的受體，它們是先天免疫系統的看門者47,49,50。這些途徑集中在兩個主要的細胞內轉錄因子信號傳導途徑上――即核因子κB（NF-κB）途徑（由NF-κB激酶β抑制劑激活）和c-Jun N-端激酶（JNK）途徑46-49。小鼠實驗結果表明，在肝髒內，脂肪組織中JNK 1的活化可轉化為胰島素抵抗51。
一些證據提示，在瘦人中，在最早階段，胰島素抵抗有可能與脂肪組織炎症分離，並且這種分離似乎主要歸因於骨骼肌中細胞脂質的堆積，以及胰島素信號傳導級聯反應受抑52。骨骼肌中的胰島素抵抗進一步伴發外周靜脈和門靜脈中的高胰島素血症，後者可促進肝髒胰島素抵抗和肝髒脂肪變性，至少部分機制是通過誘導由固醇調節元件―結合蛋白1c介導的肝髒脂肪生成，以及抑制脂肪酸氧化52,53。
炎症、凝血和脂代謝障礙
肝髒脂肪變性因肝髒攝取的游離脂肪酸增加引起，這些脂肪酸主要源自脂肪組織甘油三酯類的水解（由於胰島素抵抗而增加），但也來自膳食乳糜微粒和肝髒的脂肪生成1-4,46-49。胰島素抵抗是非酒精性脂肪性肝病發生和發展中的一個致病因素1-4,46-49，而且在代謝綜合征和心血管病的發生中也有重要作用54。
在存在游離脂肪酸流增加和慢性低度炎症的情況下，肝髒再次成為全身炎症改變的目標和推手。在非酒精性脂肪性肝炎患者的肝髒中，NF-κB途徑的激活導致可擴大全身性低度炎症的數種促炎基因的轉錄增加48,49。肝髒脂肪變性與肝細胞和非實質細胞（包括肝巨噬細胞和肝髒星形細胞）產生的白介素-6和其他促炎性細胞因子增加相關46-49。肝內細胞因子表達增加，起因於NF-κB途徑的局灶激活（由肝細胞損傷和脂肪衍生因子介導），並且有可能在非酒精性脂肪性肝病46-49和心血管病的進展中起關鍵作用4,5。
正如最近得到詳細回顧的那樣55，一些研究顯示，在有非酒精性脂肪性肝病的患者中，許多涉及脂肪酸代謝、脂解作用、單核細胞和巨噬細胞募集、凝血和炎症的基因被過度表達。
圖3 非酒精性脂肪性肝炎患者中的炎症生物標志物和促凝生物標志物 該圖顯示，在45例有組織學定義的非酒精性脂肪性肝炎(NASH）的超重男性患者中，相對於纖維化組織學分期的高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）活性、脂聯素和纖維蛋白原的平均（±標准差）血漿水平。AU指任意單位。趨勢P值是通過單向方差分析法確定的。數據來自塔格兒等59。
此外，在一些病例對照研究中，數種炎性標志物（例如，C-反應蛋白、白介素-6、單核細胞趨化蛋白1和TNF-α）、促凝因子[例如，纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）、纖維蛋白原和因子Ⅶ]以及氧化應激標志物（例如，氧化的低密度脂蛋白膽固醇、硫代巴比妥酸反應物和硝基酪氨酸）的循環水平，在非酒精性脂肪性肝炎患者中最高，在有單純（肝髒）脂肪變性的患者中居中，以及在沒有脂肪肝的對照受試者中最低，而且該差異獨立於肥胖症和其他潛在的混雜因素55。值得注意的是，一些研究還顯示，在非酒精性脂肪性肝病患者中，在C-反應蛋白、白介素6或PAI-1的肝內信使RNA表達與組織學變化嚴重程度之間，存在一種強的分級關系56-58。最近，我們還報告了，有非酒精性脂肪性肝炎的男性與沒有（肝髒）脂肪變性的超重男性相比，前者的血漿高敏C-反應蛋白、纖維蛋白原和PAI-1活性水平較高以及脂聯素水平較低，但內髒肥胖的水平相似，提示非酒精性脂肪性肝炎可導致除內髒肥胖以外的更多和更高的致動粥樣脈硬化危險譜59。這種假說得到了下列證據的支持：這些血漿炎症標志物和促凝血標志物與非酒精性脂肪性肝炎嚴重度之間存在強的分級關系，這種關系獨立於年齡、內髒肥胖和其他的代謝異常（圖3）59。
肝髒壞死性炎症（非酒精性脂肪性肝炎的一個特征）的致動脈粥樣硬化作用，得到了以下觀察結果的支持：非酒精性脂肪性肝炎患者中的心血管危險大於單純的（肝髒）脂肪變性者24,26-29，以及偶發心血管事件的危險與血清肝酶水平升高（一種肝髒壞死性炎症的標志物）強相關。我們還發現，非酒精性脂肪性肝炎患者以及慢性病毒性肝炎患者的頸動脈內膜中層厚度，均顯著大於健康對照受試者，這符合肝髒炎症在心血管病的發病機制中發揮作用的假說60。
有充足的證據表明，非酒精性脂肪性肝病，特別是其壞死性炎症型（非酒精性脂肪性肝炎），可加重肝髒和全身性胰島素抵抗，並促進致動脈粥樣硬化性血脂異常的發生3-5,10,47,48，因此有利於心血管病的進展。最後，非酒精性脂肪性肝病還有可能通過異常的脂蛋白代謝而作用於心血管危險，尤其是在餐後期間61,62。
還需要進一步研究來確定一些促炎介質和促凝血介質的主要來源（即，確定內髒脂肪組織和肝髒本身的相對貢獻），並揭示非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎有可能導致心血管病發生和進展的其他特殊機制。
結論
非酒精性脂肪性肝病已經成為全世界一個不斷增長的公共健康問題。心血管病病殘率和死亡率的增加，很可能是與非酒精性脂肪性肝病相關的最重要的臨床特征之一。迄今為止，越來越多的人體證據表明，心血管病是晚期非酒精性脂肪性肝病患者死亡的首要原因，而且非酒精性脂肪性肝病與偶發心血管病危險增加相關，這種相關性獨立於傳統危險因素以及代謝綜合征成分所帶來的危險。雖然還需要進行其他研究才能得出確切的結論，但這些觀察結果提出了下列可能性：非酒精性脂肪性肝病――特別是其壞死性炎症變異體，非酒精性脂肪性肝炎――不僅是一種心血管病標志物，還有可能涉及其發病機制。這一過程有可能通過以下方式發生：從脂肪變性和發炎的肝髒中向全身釋放出促動脈粥樣硬化的介質，或者非酒精性脂肪性肝病本身對胰島素抵抗和致動脈粥樣硬化性血脂異常（心血管病的重要危險因素）起作用。
非酒精性脂肪性肝病與心血管病的治療策略相似，主要目的是減少胰島素抵抗，並改變相關的心肌代謝危險因素1-5,63。非酒精性脂肪性肝病的藥物治療很可能應被留給有非酒精性脂肪性肝炎，並處於疾病進展最高危險的患者。缺乏來自既有組織學隨訪又有心血管終點的大型、隨機、對照試驗的數據，讓人們難以提供有關非酒精性脂肪性肝炎治療的確切建議。當前的建議被局限於通過膳食和運動的方式減輕體重，以及使用有可能對肝髒具有有益作用的療法，來治療代謝綜合征的每個成分，包括用減肥手術治療肥胖症，用胰島素增敏劑（二甲雙胍和噻唑烷二酮類）治療2型糖尿病，用針對腎素―血管緊張素―醛固酮系統的藥物控制高血壓4,63-66。吡格列酮很可能是首選的噻唑烷二酮類藥物，因為支持這類藥物對非酒精性脂肪性肝炎具有益作用的大多數證據都來自吡格列酮研究。與羅格列酮不同，已有研究顯示吡格列酮與心血管事件危險增加無關67,68。還沒有令人信服的證據表明，降脂藥（包括他汀類）對非酒精性脂肪性肝炎患者有益。然而，它們作為常規適應證（例如糖尿病和心血管危險高）的處方藥是安全的，因為尚無證據表明，原有非酒精性脂肪性肝病患者發生他汀類誘導的特應性肝毒性的危險增加，或者他汀類藥物與這些患者的肝髒脂肪變性或血清丙氨酸氨基轉移酶異常的發生頻率增加有關69。初步的證據還支持抗氧化劑、抗細胞因子制劑和肝髒保護劑（包括膽汁酸）的作用4，70。然而，支持或反對將這些藥物用作非酒精性脂肪性肝病患者標准治療的數據都不充分。
減輕非酒精性脂肪性肝病是否將最終防止或延緩心血管病的發生和發展，還未被了解。此外，非酒精性脂肪性肝病在心血管危險分層中的預後價值仍有爭議。雖然如此，非酒精性脂肪性肝病與心血管危險之間的強相關性值得特別注意，因為它對臨床實踐中的篩查和監測策略有潛在含義。當前的人體證據贊成在所有的非酒精性脂肪性肝病患者中，認真監測和評估心血管病危險。這類患者，尤其是有非酒精性脂肪性肝炎者，不僅適合接受早期肝病治療，而且還適合接受針對其相關心血管危險因素的早期和積極治療，因為許多有較嚴重型非酒精性脂肪性肝病的患者，將發生嚴重的心血管事件，並且將在晚期肝病發生前最終死於心血管病。
