由於肝組織損傷嚴重，體內毒物產生過多，肝髒解毒功能喪失，或使腦對體內毒素敏感性增加，促進了肝昏迷的發生。
發生肝昏迷的原因有以下幾個方面：
1、消化道出血
肝硬化時會發生食道或胃底靜脈曲張破裂出血，使門靜脈血流減少，肝髒明顯缺氧，則肝損加重；另一方面，血液流到腸道被細菌分解後又產生大量的氨，進入血中發生氨中毒。
2、利尿劑的應用
肝硬化腹水病人常用利尿劑，雙氫克尿塞的應用可導致低鉀或低鉀性鹼中毒，結果會增加腎靜脈的含氨量，使血氨增加；另外，大劑量的利尿劑利尿，使病人血容量猛減，相對提高了血氨的濃度，這也是誘發肝昏迷的因素。
3、鎮靜劑與麻醉劑的應用
這類藥物直接對肝、腦有毒性作用，可加重腦組織缺氧。
4、大量放腹水
可導致電解質嚴重紊亂，蛋白質大量丟失，或因穿刺放腹水後腹腔內壓驟減，門靜脈瘀血，肝內缺氧而加重肝損害。
5、攝入蛋白質食物過多
大量蛋類、肉類、乳制品等在腸內經細菌分解產生氨，進入血中使血氨升高。因為蛋白質需在肝內代謝，蛋白質攝入過多，必然加重肝髒損害，造成損傷。
6、感染
肝硬化合並腹膜炎、敗血症、肺炎等疾病，可加重肝損傷，也因細菌感染，使組織分泌增強，導致氨大量增加，或因微生物毒性作用於肝髒，加重肝損害。
7、便秘
肝硬化病人排便不暢，腸內容物在腸道停留時間較長，受細菌作用，導致氨及其他有毒物質產生及吸收增加。此外，手術、分娩、流產、飲酒，以及精神因素（如抑郁、悲觀、愁苦、急躁等）也可促進肝昏迷發生。
中醫認為，急性肝昏迷的原因主要是濕熱結痰，痰熱蘊毒，毒火攻心以致內蘊，由於毒熱勢急，迅速耗灼氣陰，因此，開始多屬實熱，但很快出現正虛之象。臨床上可分為痰熱偏盛和痰濕偏盛兩類。
慢性肝昏迷多因久病體虛，氣血不足，陰陽俱損，肝陰不足，血不養肝，虛風內動；另外，濕毒熱邪潛伏血分，進一步發展能鼓動虛風，邪正交爭，以致時而意識昏蒙、煩躁易怒、視物不清、頭暈健忘、疲乏嗜臥等，且多由憂郁或過勞而致痰迷竅團、神志昏迷等。
