摘 要
目的：研究國產基因重組α1b干擾素治療hbeag陽性的慢性乙型肝炎患者遠期療效。
方法：前瞻性地研究上海地區43例應用α1b干擾素治療經肝病理組織學診斷的慢性乙肝患者，平均隨訪時間5．2年(2-10年)o 33例同期條件相仿未經干擾素等抗病毒藥物治療病人作為對照。
結果：１、α1b干擾素治療後總有效率76．7％，血清hbeag、hbvdna轉陰率分別為86．1％和84．4％，與對照組的63．6％、54．2％比較有顯著區別(p<0．05)。α1b干擾素治療組尚見hbsag陰轉4．7％，對照組未見轉陰。
2、α1b干擾素治療後l、2、5、9年，hbeag轉陰率相應為51．6％、50％、63．2％、87．5％。hbvdna轉陰率為53．5％、48．5％、88．9％和88．9％o顯示在隨訪期內遠期持續效應隨時間增加轉陰率有升高趨勢。
3、α1b干擾素治療後肝纖維化的不發生率高於對照組。
結論：國產α1b干擾素對慢性乙肝患者具有良好的遠期抗hbv持續效應、改善臨床預後及阻止肝纖維的形成的潛在作用。
為探討國產基因重組α1b干擾素治療慢性乙型肝炎患者的遠期療效，自1991年起，我們對應用α1b干擾素治療的慢性乙型肝炎患者作長期隨訪，並於2000年底以同期、條件相仿未經干擾素等抗病毒藥物治療的慢性乙肝患者進行比較。現將結果報道如下：
病人與方法
一、研究對象
１、入選對象為1991-1998年於中山醫院住院應用αb干擾素(賽若金)治療300-600萬u qd×12天，後tiw×3-6月)，門診長期隨訪的慢性乙肝病人44例。
2、同期、條件相仿未經抗病毒藥物治療的慢乙肝病人37例。
上述病例的基本資料見表l
表1 81例慢乙肝患者治療前的基本資料
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組別 α-1b干擾素 非抗病毒藥
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男／女 40／4 34／3
年齡(歲) 35(16-64) 36(16-57)
alt>40u 44 37
hbv標志(+)
hbsag 44 37
hbeag 44 37
hbvdna(斑點雜交法) 33 28
病理診斷
慢性肝炎 29 31
慢肝伴肝硬化趨勢 15 6
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二、方法
l、詳細病史詢問，查閱以往住院和門診隨訪記錄資料。
2、實驗室檢查，血常規、肝、腎功能，乙肝病毒標志、肝纖維化指標。
hbsag、hbsab、hbeag、hbeab、hbcab、hbvdna(斑點雜交法)
3、b超檢查：肝、脾、膽
三、療效評價標准：
顯效：alt恢復正常、hbsag、hbeag、hbvdna同時轉陰。
有效：alt恢復正常、hbeag和／或hbvdna轉陰。
無效：未達到上述標准者。
四、統計分析
采用x２檢驗
結 果
一、總有效率：
在入選隨訪研究的8l例患者中， α1b干擾素治療44例，其中l例於5年後死於肝功能衰竭，非抗病毒藥物治療的37例中，2例於5-8年後死於肝功能衰竭，2例死於原發性肝癌。
本次完成隨訪的慢性乙肝患者共76例，平均隨訪5．2(2-10)年，經α1b干擾素治療者，總有效率76．7％(33／43)，其中顯效率4.7％(2／43)，與對照組比較(有效率42．4％，14／33)，差別非常顯著(p<0．01)。
二、ali復常者 表2所示α1b干擾素治療者，alt復常率明顯高於對照組(p<0。05)
表2 alｔ復常情況
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組 別 例數 復常數 復常率(％)
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α1b干擾素 43 34 79．1
對 照 33 17 51．5
p〈 0．05
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三、hbv標志變化
遠期血清hbv標志變化(表3)，分析α1b干擾素治療與對照組。結果表明，在平均隨訪5．2年時，hbeag、hbvdna，轉陰率均以α1b干擾素治療組為優(p<0。05)
表3 干擾素治療後平均隨訪5.2年時hbv標志變化
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組別 例數 hbsag(-) hbeag(-) 例數 hbvdna(-)
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α1b干擾素 43(％) 2(4．７) 37(86.1) 32(％) 27(84．4)
對 照 33(％) 2l(63．6) 24(％) 13(54．2)
p <0．05 <0．05
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四、不同隨訪期hbv標志變化
α1b干擾素治療後，長期隨訪結果表明，hbeag、hbvdna轉陰率有隨時間推移呈上升趨勢
(見表4)
表4 不同隨訪期hbv標志變化
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隨訪時間(年) 例數 hbsag(—) hbeag(—) 例數 hbvdna(—)
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1 31(％) l(3．1) 16(51．6) 28（%） 15(53．5)
2 36(％) 18(50) 33(％) 16(48．5)
5 19(％) l(5，3) 12(63.2) 18(％) 18(88．9)
9 24(％) 2(8．3) 2l(87.5) 18(％) 16(88．9)
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五、療程與hbv標志變化
由表5所示，以6個月為療程者略優於3個月為療程者。但無統計學意義(p>0．05)
表5 不同療程的hbv標志遠期變化
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療程 hbeag(-) hbvdna(-)
(月) 隨訪(年)１ 2 隨訪(年)1 2
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3 9／19(47.4) 9／19(47.4) 8／17(47.1) 7／17(41.2)
6 7／12(58.3) 9／17(52.9) 7／1l(63.6) 9／15(60)
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六、血清肝纖維化指標檢測結果
以常用肝纖維化指標血清ha、piilp、iv—c中出現2項以上高於正常水平視為纖維化形成。測定結果在平均隨訪2．6、9年，干擾素治療者的肝纖維化不發生率均高於對照組，其中隨訪9年時，兩組有顯著區別(p<0．05)(如表6)
表6 兩組肝纖維化不發生率比較
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平均隨訪（年）組別 例數 二項以上 纖維化 p
指標正常（例） 不發生率（%）
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2.6 α1b干擾素 19 15 78.1 >0.05
對 照 11 5 45.4
9 α1b干擾素 24 19 79.2 <0.05
對 照 22 10 45.4
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注：正常值： ha<120mg／ml,piilp<5llg／l,iv—c
討 論
α干擾素是公認的對慢性乙型肝炎患者有確定療效的抗病毒藥物，但普遍認為α干擾素的近期療效不盡人意，hbv清除率30—40％左右。近年國內外報道了α干擾素治療慢性乙肝具有遠期持續效應，在平均隨訪5—7年時，hbv清除率可達50—70％以上。為探討國產基因重組α1b干擾素對慢性乙肝的遠期療效，作者對76例hbeag陽性，經肝組織病理學確診嚴格選擇的慢性肝炎或伴肝硬化趨勢患者中的43例，在應用α1b干擾素治療後進行長期隨訪研究、平均隨訪5．2(2—10)年，結果總有效率為76．9％，明顯高於對照組的42．4(14／33)。hbeag、hbvdna轉陰率、干擾素治療組分別為86．1％和84．4％，均高於對照組的63．6％和54．2％，且干擾素治療組尚見2例(4．7％)hbsag陰轉，出現抗hbs陽性，而對照組未有hbsag轉陰。
長期隨訪，還發現α1b干擾素治療的慢性乙肝患者hbeag、hbvdna轉陰率隨時間推移呈上升趨勢，1-2年為50％左右，5-9年可達60-80％以上，與文獻報道一致。由此可見，國產基因重組alb干擾素治療慢性乙型肝炎患者也具有良好的遠期持續效應。在長期隨訪過程中，我們對23例應用α1b干擾素治療的慢乙肝患者觀察了hbvdna前c區基因變異狀況，並對其中部分患者作了前瞻性研究。發現如為野生株者，本次調查結果hbeag均轉陰，其中hbvdna(pcr法)轉陰占70％以上。而若為變異株，大多數患者hbeag、hbvdna均未能陰轉。由此提示hbvdna前c基因存在狀態可能與。干擾素抗hbv遠期效應有關。據此，我們認為在應用。α干擾素治療慢性乙肝過程中或療程結束後，監測hbvdna前c基因變異狀況，可能對指導治療及預測。α1b干擾素抗hbv遠期效應有重要價值。
近年，α干擾素的抗肝纖維化作用頗受關注，因此我們也初步觀察了αlb干擾素治療對血清肝纖維化指標ha、piilp、iv-c的遠期影響。結果表明在隨訪9年時，α1b干擾素治療者的纖維化不發生率為79．2％，遠高於非抗病毒治療對照組的45．5％(p<0．05)。由此表明國產基因重組α1b干擾素治療慢性乙型肝炎患者也具有阻止肝纖維化形成的潛在作用。
本研究表明，國產α1b干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床療效不應只局限於評價抗hbv的近期效應問題，更要重視其良好的抗hbv遠期持續效應以及阻止肝纖維化形成作用。因此，對國產α1b干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床價值，似應進行更多、更加深入的研究，並予以再評價。
