11月20-23日，第七屆慢性病毒性肝炎抗病毒治療難點和熱點學術會議在美麗的海濱城市廈門召開。大會主席、《中華肝髒病雜志》總編輯、重慶醫科大學附屬第二醫院任紅教授主持大會開幕式。“本次會議主題是圍繞2015國內外慢性乙肝和丙肝指南的更新內容及解讀。此外，對於臨床醫生關注的話題，特別是乙型肝炎是否可以治愈及治愈的定義，也邀請專家進行報告、點評和討論。”任教授在致辭中介紹。
剛剛發布的中國《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)已提出慢性乙型肝炎(CHB)臨床治愈的概念，即對部分合適的患者，停止治療後持續病毒學應答，乙肝表面抗原(HBsAg)消失、並伴有丙氨酸氨基轉移酶和肝髒組織學復常。
CHB目前治療策略對於初治HBeAg陽性患者的HBsAg清除率約為10%。依據2015美國肝病研究學會年會最新研究結果，新型治療藥物：治療性疫苗、干擾RNA、TLR7激動劑、共價閉合環狀DNA(cccDNA)合成抑制劑等或可使未來5~10年初治患者HBsAg清除率增至20%左右。
慢性乙型肝炎治療現狀
現有CHB治療策略可被闡述為“三板斧”，即“八年抗戰”：富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)、“聯合強攻”：TDF+聚乙二醇干擾素(PegIFN)或應答指導治療(RGT)PegIFN延長+阿德福韋酯(ADV);“前僕後繼”：核苷(酸)類藥物(NA)轉PegIFN。
TDF單藥治療八年HBsAg轉陰率約為13%，但HBsAg轉陰者主要是歐洲乙肝病毒(HBV)基因型A型患者;TDF+PegIFN策略可使約9%的初治患者(主要基因A型HBV)HBsAg轉陰;中國進行的研究結果發現，快速應答患者HBsAg轉陰率約4.5%;NA治療再轉換PegIFN1年的HBsAg轉陰患者約為10%。
盡管一項全球隨機對照研究表明，與單用TDF或PegIFNα-2a治療相比，TDF+PegIFNα-2a聯合治療48周的HBsAg轉陰率較高，但是目前我國學者對此方案應用於臨床實踐提出質疑，故該方案應用前景有待觀察。
在研藥物作用靶點及進展
目前慢性乙型肝炎治療新藥物的研究熱點主要包括以下幾方面。
①新一代核苷(酸)類似物：主要為替諾福韋前體(TAF)。TAF臨床研究結果表明，25mgTAF即可與300mgTDF療效相當，且患者耐受性好。目前該藥在中國也已進入Ⅲ期臨床研究，且研究次要終點增加了骨密度檢測與腎功能參數。總體而言，TAF在血液及組織中更加穩定，抗病毒效能更強，全身暴露量減少，安全性良好。
②HBsAg釋放抑制劑REP，系核酸聚合物(NAP)。目前亞洲地區已開展3個臨床試驗。此次AASLD展示了REP2139聯合PegIFN治療HBV和丁肝病毒(HDV)重疊感染的白種患者，結果顯示該治療方案可大幅降低HBsAg和HDVRNA，試驗結束後6個月，80%患者的HBsAg維持陰性，且有一定比例患者出現乙肝表面抗體(HBsAb)。若此治療方案安全性得到進一步驗證，可能會有較好的應用前景。
③干擾RNA：該類藥物系通過干擾dsRNA從而導致轉錄沉默(如同源)和轉錄抑制(如不同源)，涉及Drosha和Dicer酶、RNA誘導的沉默復合體，為HBV基因治療的手段之一。主要代表藥物為ARC-520。一項2期、多中心、隨機對照研究表明，對於接受恩替卡韋(ETV)治療後、病毒載量控制的HBsAg陽性(>1000IU/ml)、乙肝e抗原(HBeAg)陰性患者，予以ARC-520治療，ARC-520組(1mg/kg)患者HBsAg下降39%，第85天平均下降31%;ARC-520組(2mg/kg)下降更為明顯，較安慰劑組有統計學差異;ARC-520組(3mg/kg)目前尚無結果。後續動物實驗表明，與HBeAg陰性的黑猩猩相比，增加ARC-520藥物劑量對HBeAg陽性的黑猩猩治療效果更佳。
④GS-4774治療性疫苗：其療效並不樂觀，前景堪憂。
⑤HBV核衣殼組裝抑制劑：該類藥物主要是通過影響核殼蛋白包裝信號從而抑制核殼蛋白，而現有的核苷(酸)類藥物沒有此治療效果。
■小結
綜上所述，慢性乙型肝炎治療性疫苗的應用前景有待商榷，而對於干擾RNA而言，若3期臨床研究依舊證實其安全有效，則可能成為慢性乙型肝炎治療領域革命性突破。至於抑制共價閉合環狀DNA的藥物則待進一步研究的證實。
