11月27-29日，由廣東省醫學會主辦，廣州市第一人民醫院承辦，中華醫學會肝病分會脂肪肝及酒精性肝病學組、中國醫師協會脂肪肝專家委員會協辦的“2015年脂肪肝高峰論壇暨第六屆全國脂肪性肝病學術會議”在廣州召開。本次會議內容十分豐富，涵蓋了脂肪肝多個領域，其中，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)相關報告引起與會者熱烈關注。NAFLD是一種與胰島素抵抗(IR)和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝髒損傷，其病理學改變與酒精性肝病(ALD)相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關肝硬化和肝細胞癌，在我國肝病中已占據半壁江山(49.3%)，因此提高NAFLD診治水平勢在必行。現撷取大會中關於NAFLD的精彩報告要點，以飨讀者。
NAFLD：當前問題和臨床不確定性
報告者：上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院曾民德
低認知度臨床實踐報告分析顯示，對於普通人群，80%~90%不知NAFLD相關病因及其危害性;對於全科醫生，60%~75%不了解代謝性危險因素(MRF)，低估患病率，不善於綜合處理;對於肝病醫師，50%不了解胰島素抵抗(IR)，不熟悉無創評估，20%不能合理處理代謝綜合征(MS)。而對眾多國外指南分析顯示，指南內容40%缺乏循證證據，目前接受指南治療患者的依從率為40%~73%;排他性診斷策略不合理，不完善;Burnt-outNASH(燃盡的NASH)診斷漏診，誤診率可能>30%;肝外並發症認識滯留在MS。
NAFL和NASH是否是兩個相互獨立的實體?流行病學和自然史：20年以上隨訪研究顯示，初始診斷NAFL者70%~80%脂肪變性消失/不變，而初始診斷NASH者20%~30%病變進展;值得注意的是，非洲後裔肥胖和IR現患病率高，但NASH患病率卻低。除了上述因素說明兩者相互獨立之外，從發病機理與臨床來看，對於NAFL，甘油三酯(TG)積累為保護性機制，有脂肪組織(AT)-IR，線粒體內質網應激(Mt/ERS)適應性反應佳，而NASH為非TG脂肪毒和系統性IR，mt/ERS適應性失代償。
肥胖/瘦NAFLD患者緩解僅僅與體重增加/減輕相關嗎?關於肝內甘油三酯的脂肪酸來源，應特別注意肥胖/瘦NAFLD患者的脂肪酸重新合成(DNL)，該指標值分別為26%和4%;關於病理學改變，明顯肥胖者肝纖維化比例較高，而瘦者中重度肝炎比例較高。從這些結果來看，肥胖者病理生理學改變較為嚴重，但是2014年一項隨訪11年研究顯示，瘦NAFLD患者比肥胖NAFLD患者死亡率要高，分別為28%和14%，死亡風險幾乎高12倍(P=0.001)，並且沒有發現兩組患者在任何一種死因上有差別，盡管機制不清楚，但提示NAFLD危險因素不止於體重和體質指數(BMI)。
異常代謝鐵負荷綜合征(DIOS)：NAFLD介導的MS新組分?DIOS是指IR/鐵調素抵抗出現的肝髒鐵過負荷，肝髒鐵含量>50μmol/g，血清鐵蛋白(SF)>500μg/L，但轉鐵蛋白飽和度正常。研究提示，NAFLD介導SF水平與MS之間的關聯;DIOS增加NAFLD與高膽固醇血症、脂毒性、代謝性炎症、纖維化及癌症的關聯;高SF血症是MRF重要組分，或可視為“NAFLD相關代謝應激綜合征”組成成分。
NAFLD肝纖維化的無創診斷
報告者：香港中文大學內科陳力元
瑞典一項對NAFLD患者隨訪長達26.4年研究發現，進展性肝纖維化是NAFLD患者死亡率最重要的預測因素;另一項對NAFLD患者隨訪12.6年跨國研究顯示，肝纖維化越來越嚴重，整體死亡或肝病死亡風險就越高。由此可見，NAFLD患者肝纖維化診斷尤為重要，但問題是不能每例患者都做肝穿，因為進展性肝纖維化始終不是最普遍的。香港一項研究發現，在普通人群中，脂肪肝患病率為28%，脂肪肝人群中進展性肝纖維化或肝硬化患病率為4%。
NAFLD肝纖維化評分在國外應用得十分普遍，納入6項參數：年齡、高血糖、BMI、血小板、白蛋白、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)/ALT比值。受試者工作特征曲線下面積(AUROC)在重度肝纖維化患者(F3)中為82%~88%。對320例NAFLD患者隨訪104.8個月的一項研究發現，如果NAFLD肝纖維化評分高於0.676，死亡率最高。2008年，我們重復驗證國外研究，結果不理想，重度肝纖維化或肝硬化(F3~F4)的AUROC為64%，大部分中國人NAFLD肝纖維化評分≤0.676。因此，NAFLD肝纖維化評分的實用性在香港很低。
血清學檢測對於NAFLD患者進展性肝纖維化准確性中等。瞬時彈性成像(Fibroscan)檢測在診斷肝纖維化方面表現佳。一項比較研究顯示，在中國人和法國人群中，Fibroscan在診斷NAFLD肝纖維化准確性方面比其他血清學檢測指標高，F≥3和F4的AUROC分別為93%和95%。此外，肝內脂肪對Fibroscan影響程度很小，但也有其自身問題。研究顯示，BMI>28kg/m2時，肝髒硬度測定(LSM)成功率降低。針對這種情況，公司生產了XL探頭，在頻率和深度方面區別於S和M探頭。研究顯示，在NAFLD患者中，BMI≥30kg/m2時，采用M探頭檢測肝纖維化失敗率為22%，而XL探頭失敗率僅為3%(P=0.001)。
對於NAFLD肝纖維化，歐洲肝病研究學會(EASL)作出如下推薦：對於NAFLD患者，建議篩查肝纖維化，尤其是對於患有MS或2型糖尿病的肝纖維化危險較高的患者(A1);對於識別重度纖維化或肝硬化危險低者，推薦包括血清生物標志物和Fibroscan在內的無創檢查作為一線手段(A1);用無創檢查識別顯著肝纖維化不太准確，根據臨床情況和組織學確認可能成為必需(A1);對於NAFLD患者，建議每3年采用血清學生物標志物或Fibroscan監測肝纖維化進展(B1)。
NASH的藥物臨床試驗：終點、證據和實踐
報告者：上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院茅益民
舉以下兩個案例分析NASH試驗，以說明臨床試驗設計和解讀時，應該關注的問題。PIVENS試驗在脂肪肝領域是一項開創性工作，因為之前均為小樣本研究，也無隨機對照試驗，主要研究人群為247例無糖尿病的NASH患者，隨機接受吡格列酮、維生素E或安慰劑，治療96周。主要終點是組織學改善，其定義為氣球樣變改善1分以上;纖維化無加重;而且活動性評分(NAS)在3分以下或下降至少2分，其中小葉炎症或脂肪變至少下降1分。次要終點兩藥都能緩解NASH。對於主要研究終點來說，應用維生素E治療的患者達到主要終點，盡管吡格列酮組未達到，但其與肝脂肪變、炎症、胰島素抵抗和肝酶水平的顯著改善有關。基於這項研究，美國指南推薦吡格列酮可用於治療肝穿證實的NASH患者，而且是無糖尿病的患者。我們可以思考為什麼要用維生素E和吡格列酮去治療?依據發病機制“二次打擊”學說，如果吡格列酮能夠改善胰島素抵抗，這些患者可能獲益，維生素E是抗氧化劑，如果能夠阻止第二次打擊，這些患者可能會獲益。如果研究終點不是組織學改善，而是肝纖維化改善呢?這項試驗就是陰性結果，因為這兩個藥物並沒有證明有改善肝纖維化價值。
另一項是關於羅格列酮治療NASH案例。該項研究入選標准為入選前12個月內組織學證實的NASH(定義為脂肪變超過20%，而且出現氣球樣變或小葉內肝細胞壞死);患者基線ALT高，主要研究終點為治療後組織學脂肪變較基線減少30%或消失。對於NASH認知來說，炎症、纖維化情況如何，在這項研究中都沒有提到，從臨床試驗角度來看，在脂肪變的改善方面，羅格列酮與安慰劑相比具有顯著差異，是陽性結果，但從臨床價值角度來看，治療並沒有看到肝纖維化改善以及NASH相關組織學特征顯著改變。因此，要仔細了解試驗設計信息，謹慎解讀其結果。另外，對於臨床研究，我們不僅要關注療效，還要關注藥物安全性。
