摘要：血管肉瘤約占成人軟組織肉瘤的2%~3%，其預後根據原發部位不同而異，總體來說不佳。原發性肝血管肉瘤（PHA）是一種罕見的腫瘤，預後較其他血管肉瘤更差。據報道，PHA的發病可能與氯乙烯接觸有關，但大部分患者的發病原因仍不明。PHA缺乏特異的症狀、體征和影像學表現，因而主要靠病理診斷確診。本文總結分析了2000年1月至2012年12月發表的25篇文章，共包括64例患者的詳細報道。使用SPSS分析其生存曲線，結果顯示，PHA的中位生存期為5個月，單純局部切除術或聯合其他輔助治療是最佳方案，可使中位生存期延長至17月。此外，由於其易復發，一般禁止行肝移植術；緊急經導管肝動脈栓塞（TAE）能有效控制腹腔內出血；經導管肝動脈栓塞化療（TACE）及全身化療可能有助於延長生存期。
引言
血管肉瘤指起源於血管壁上皮細胞的惡性腫瘤，約占成人軟組織肉瘤的2%~3%。其原發部位可為皮膚、乳腺、軟組織、骨及內髒器官，其中皮膚和乳腺為最常見的原發灶。一項對161名患者的回顧性研究顯示，肝髒、心髒、骨及脾髒的血管肉瘤預後較差，面部及頭皮部位的血管肉瘤較內髒血管肉瘤預後好。
PHA十分罕見，在所有血管肉瘤中所占的比例不足5%。據Falk報道，1964年~1974年約有168例，其中37例（占22%）與氯乙烯接觸有關，大多數人的病因仍不明。PHA患者缺乏特異的症狀和體征，通常表現為腹部腫塊，且其影像學表現各異，病理診斷尤為重要。
病因
1970年以來，人們就發現PHA與氯乙烯單體的職業暴露有關，到1998年底，世界上報道的氯乙烯相關的PHA已達197例。氯乙烯暴露將導致機體、細胞內一系列事件發生，經過9~35年的潛隱期，最終發展為腫瘤，該過程伴隨著K-ras和p53基因的突變。此後，與氯乙烯相關的工廠采取了許多措施以改變生產方式、改善工作衛生條件，現在工人PHA的發病率顯著下降。其他的環境致癌物，如二氧化钍、砷等也被報道與PHA發病相關，然而普通人群暴露於這些化學物的機會是非常低的，另外，盡管也有人報道PHA發病可能與日本血吸蟲感染、環磷酰胺及合成類固醇的長期使用相關，但其主要病因仍是一個不解之謎。
臨床表現
大多數患者的症狀和體征與慢性肝炎相似，腹痛、虛弱、疲乏、和體重減輕為最常見的症狀，肝脾腫大、腹水、黃疸和貧血是較常見的體征。除了終末期患者，幾乎不伴有機體功能障礙。
據報道，PHA自發性破裂導致腹腔內出血的發生率為15%~27%，由於脾髒是PHA較常見的轉移部位，腹腔內出血也可能與脾破裂有關。與之相反的是，肝血管瘤發生自發性破裂的概率非常低，據估計不足1%，所以肝髒血管腫瘤破裂更多提示病變為PHA。若伴肺轉移還可能出現咯血，此外，門脈側支循環形成、門脈血栓也有報道。
影像及病理學診斷
PHA無特異的腫瘤標志物，大多數患者的AFP和CA199在正常范圍或只輕度升高。其大體標本可分為多發結節型、腫塊型、彌漫浸潤型三種，因而在CT及MRI上的圖像各異。診斷時，患者較常見的轉移部位為脾髒和肺，應注意這些部位的掃查。如患者並發腫瘤內出血、肝硬化、毒物暴露等情況，其影像學表現將更為復雜。選擇性肝動脈造影及雙相螺旋CT有利於明確診斷、分析並發症及獲得肝髒大血管和腫瘤血管的相關信息。Almogy等報道了2例經血管造影診斷的PHA患者，並都得到病理確診。當PHA表現為單個、直徑小於20mm的結節時，很難與海綿狀血管瘤鑒別。此時，應對患者進行隨訪，如影像檢查提示腫瘤體積迅速增大，應高度懷疑惡性。
確診仍需病理學檢查。上皮樣血管內皮細胞瘤（EHE）是一種罕見的低分化惡性腫瘤，需與PHA相鑒別。與HEH相比，PHA幾乎不含間質組織，腫瘤內皮細胞呈細長或圓形，細胞核極度異型、核分裂相增加，腫瘤細胞沿著擴張的血窦生長，中間伴幸存的萎縮或增生的肝細胞。免疫組化實驗，CD31、CD34、D2-40和因子Ⅷ相關抗原通常作為標記物應用於血管肉瘤的診斷當中。40%的腫瘤會失去上述一種或以上標記物的表達，CD31和因子Ⅷ相關抗原聯合檢測靈敏度最高，兩者中任一種表達異常占所有可能異常表達情況的90%。
肝活檢術通常無診斷價值且風險較大。Maluf報道了一例PHA患者行經頸靜脈肝右葉活檢術（共取出3塊組織），病理結果只顯示非橋接性門管區纖維化、廣泛的窦周纖維化及某些區域的全小葉纖維化，最終在肝移植術後確診。不同研究機構也有報道，CT或超聲引導下細針穿刺活檢術（FNA）無法成功或正確診斷PHA。更有甚者，Egea等報道了一名PHA患者行FNA術48小時後出現腹腔內出血；Rademaker等報道了一例患者活檢後出現巨大被膜下血腫。因此，應避免非手術性的活檢，建議開放手術或者腹腔鏡進行肝活檢，其准確性及安全性都更高。
檢索策略及統計方法
我們將“liver angioscarcoma”、“hepatic angioscarcoma”、“hepatic hemangioscarcoma”作為關鍵詞，搜索了MEDLINE中2000年1月至2012年12月發表的中文或英文文章。另外有4項研究以非中文或英文發表，但能從其英文摘要中提取有效信息。所有研究應當包括患者病史、病理診斷、治療記錄及預後等詳細信息。
用Kaplan-Meier法計算患者的生存曲線，采用log-rank檢驗（α=0.05），所有的結果都由SPSS21.0軟件分析。
總體情況
一共檢索出25項（64例）關於PHA的病例報告，其中，中國28例（包括台灣9例）、韓國12例、美國10例、日本5例、其他國家9例。患者的中位年齡為59歲，男性占76.6%，高於女性。Bioulac-Sage等報道，PHA的發病年齡通常為60~70歲，男性高於女性（比值為3:1）。26.6%（17例）的患者首發症狀為腹腔積血，其中2例由創傷誘發，出血可能反復。
在這64名患者中，30人接受了局部肝切除，一部分還采取了其他輔助治療；10人接受TAE或者TACE；5人接受肝移植；4人接受化療；剩下15人只接受保守支持治療。所有患者的中位生存期為5個月，與之前認為的大多數PHA患者在診斷後的6個月內死去相符。無轉移患者的生存期長於發生轉移的患者（9月 VS. 3月， P=0.172），很可能與無轉移患者有更多的機會接受治療有關。
這些病例中報道的PHA死亡原因有肝功能衰竭、彌漫性血管內凝血（DIC）、消耗性凝血障礙、出血性休克等。急診TAE是治療急性腹腔內出血的首選措施，此外，TAE能夠為精心策劃及准備肝髒手術贏得時間，畢竟緊急肝髒手術意味著更高的危險性和死亡率。
PHA的治療
能否行手術完全切除是決定預後的關鍵因素。通過分析，我們發現，單純局部肝切除或聯合輔助治療是最佳方案，其中位生存期可達17個月。76.6%（23名）的患者接受局部切除或聯合輔助治療後存活時間大於6個月。不幸的是，PHA多在手術後意外發現，因而其手術方式很有可能不符合腫瘤治療的標准。剩下7名患者，5人在術前發生過腹腔內出血，1人由於腹腔內廣泛轉移只進行姑息性切除，還有1人死於術後並發的敗血症和多器官功能衰竭。許多PHA患者發現時已為晚期，只有20%的患者能夠接受手術治療。
致命性腹腔大出血需行急診TAE，不可切除的PHA患者可采用TACE作為姑息性治療。Park等利用碘油乳化劑和順鉑治療了4例患者，其生存期分別為2、5、8和12個月。Huang等報道了1例接受TAE後再行肝動脈灌注化療（HAIC）的患者，其生存期為24個月。
PHA復發率高且移植術後生存率低，因而禁止行肝移植術。根據歐洲肝髒移植注冊經驗，PHA是肝移植的絕對禁忌證。22名接受肝移植患者的中位生存期為6個月，其中5人死於感染性並發症，17人（77%）死於復發，可見稀缺的肝髒資源用於PHA是不合適的。Maluf等認為，在實行肝移植術之前，必須盡可能采取包括開腹多點取活檢在內的一切手段排除肝髒彌漫性病變（原發性肝癌、肝血管肉瘤等），以優化肝髒資源的利用，他還建議PHA患者接受肝移植後使用雷帕霉素作為一線免疫抑制藥物。
關於PHA化療的文章十分有限，Dannaher等於1981年對4名氯乙烯相關的PHA患者使用化療藥物治療，結果顯示，化療能提高患者生存質量、延長生存時間，他們的生存期分別為11、13、15和53+個月。3名患者接受了9個療程的阿霉素（60mg/m2）+環磷酰胺（600mg/m2）+甲氨蝶呤（20mg/m2）；余下1名患者接受了8個療程的阿霉素（60mg/m2）。另一家機構也報道了4名伴轉移的PHA患者使用化療治療後，其自診斷後的生存時間分別為1.6、2.9、7.4和15.8個月。其中3人的一線治療藥物為多柔比星、卡鉑和5-氟尿嘧啶，但使用一、兩個療程後，所有患者病情都發生惡化；異環磷酰胺和多柔比星似乎較其他藥物療效好，2名患者將此作為一線方案使用了5個療程、二線方案使用了11個療程。一個3歲11月大的小女孩接受了3個療程的阿霉素和順鉑，腫瘤體積顯著下降，為手術完全切除創造了條件。Vennarecci等報道了4例伴肝外轉移的PHA患者使用VAC方案後，最長生存期為8個月。
不足之處
本研究基於已經發表的文章，不可避免存在一些問題。首先，12項（25例患者）報告來自中國、日本和韓國，我們都知道，東亞、東南亞、中非和西非是肝髒腫瘤的高發地區，而中南亞、西亞、北歐和東歐地區的發病率低，存在地區分布的不均衡。其次，報道中，有46.9%（30名）患者接受了手術治療，這是因為有時FNA不能明確診斷，只好借助手術診斷，而在現實中，能接受手術治療的PHA患者的比例可能沒有那麼多。最後，由於不同醫院、機構的醫療護理質量不同，將這些結果合並統計可能是不正確的，所以我們更多的是描述這些研究，盡量減少數據合並。
結論
與其他類型的肉瘤相比，血管肉瘤的治療更具挑戰性，而PHA在血管肉瘤中罕見且預後更差。患者缺乏特異的症狀、體征， PHA自發性破裂伴腹腔內出血十分常見，甚至是致命的。病理學診斷為金標准，CT或超聲引導下FNA不具診斷價值，且危險度高。某些晚期患者進展迅速，根本無法接受任何治療。這些病例分析的結果顯示，PHA的中位生存期為5個月，完全性切除是延長生存期的最佳措施，其中位生存期可達17個月。由於PHA的高復發率，肝移植通常被禁止，TAE是治療腹腔內出血的有效措施，TACE和化療可能有助於延長生活期。本文旨在為臨床醫師提供關於PHA的相關信息，由於搜索到的文章有限，不可避免存在不足。
目前尚無PHA化療的標准方案，最近，一些臨床試驗研究了血管肉瘤的化療方案。提示單用多柔比星、紫杉醇、吉西他濱和以多柔比星為基礎治療的幾種方案可能效果較好，而貝伐單抗、索拉非尼、帕唑帕尼是潛力的靶向藥物。但是，血管肉瘤存在異質性，一種藥物的療效在不同類型的腫瘤中顯示不一。一些醫療機構曾嘗試將貝伐單抗和索拉非尼用於PHA，我們期待更多可觀的研究結果為其治療提供有力的依據，也期望能夠創造一個世界范圍的數據庫來搜集和保存這些稀發病例。
