1臨床診斷
1.1CHB診斷問題
指南根據HBV標志物將CHB診斷為：HBeAg陽性與HBeAg陰性CHB，診斷依據中除HBV標志物外，均應同時具備HBVDNA陽性，ALT持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎改變。但在臨床工作中，常因肝功能異常或超聲檢查提示肝髒慢性損害，HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，血清HBVDNA陰性；或肝功能正常，HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，血清HBVDNA陰性，肝組織學檢查肝髒炎症活動≥G2，HBVDNA或HBcAg陽性。在上述常見兩種情況基礎上，排除其他原因引起的肝髒損壞後是否可診斷為HBeAg陰性CHB？有時臨床醫師很難做出符合指南的解釋，但臨床常見。
我們認為：HBsAg陽性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，已經說明為慢性HBV感染者，在此基礎上出現肝功能異常或肝組織學改變可診斷為HBeAg陰性CHB，不一定必須具備血清HBVDNA≥104才能診斷為CHB，因為部分血清HBVDNA低於檢測值CHB患者肝組織HBV仍復制活躍，此時即使肝功能正常，肝髒損害並沒有停止，因此不能忽視HBVDNA低於檢測限的HBeAg陰性CHB患者。
實驗室生物化學檢查：雖說血清ALT和AST水平反映肝細胞損害程度，但經肝組織學檢查證實，CHB患者肝組織損害程度並非與ALT活性呈正相關性，而我國ALT標准值較國外高。有人發現ALT0.5~1.0×ULN患者發生肝髒並發症的危險較＜0.5×ULN的患者明顯增加，並提出CHB患者的治療指證是HBVDNA，而不是ALT。在實際工作中發現，GGT及膽紅素水平升高與肝細胞壞死程度有關，如排除肝內、外膽汁淤積，GGT與膽紅素（直接與間接）＞1.0×ULN，並持續或反復升高6個月以上，即使ALT＜2.0×ULN，對CHB診斷仍具有臨床意義。
1.2HBV攜帶者的診斷
指南將攜帶者分為慢性HBV攜帶者與非活動性HBsAg攜帶者，從判斷方法上看顯然不合理，以非活動性HBsAg攜帶者為例，血清HBsAg陽，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，HBVDNA低於最低檢測限，確定為非活動性HBsAg攜帶者。但臨床並非如此，HBsAg陽性，HBeAg陰性，抗-HBe陽性或陰性，抗-HBc陽性，而HBVDNA高於最低檢測限，此時是否可以定為非活動性HBsAg攜帶者？我們認為既然根據HBV標志物確定慢性HBV與非活動性HBsAg攜帶者，就不要在根據HBVDNA是否低於最低檢測限來判斷慢性HBV攜帶者與非活動性HBsAg攜帶者的雙重標准。
我們建議：①將慢性HBV攜帶者修改為：HBeAg陽性慢性HBV攜帶者；非活動性HBsAg攜帶者修改為：HBeAg陰性慢性HBV攜帶者。HBeAg陽性慢性HBV攜帶者與HBeAg陽性CHB相對應；HBeAg陰性慢性HBV攜帶者與HBeAg陰性CHB相對應。HBeAg陽性慢性HBV攜帶者（免疫耐受期），進入免疫清除期或肝組織學炎症改變時，即可診斷為HBeAg陽性CHB；HBeAg陰性慢性HBV攜帶者出現肝功能異常或肝組織學改變時即可診斷為HBeAg陰性CHB。②除HBeAg陽性與HBeAg陰性CHB外，應增加與其他HBV標志物命名的CHB，如：血清抗-HBc陽性，其他HBV標志物陰性，患者出現無其他原因解釋的肝髒損害，肝功能異常或肝組織學檢查證實肝髒炎症活動，免疫組織化學檢查HBcAg陽性/cccDNA陽性，應診斷為：抗-HBc陽性CHB。現有研究發現，HBsAg血清清除後，仍有38%的患者肝組織內存在低水平HBVDNA，同時因HBcAg高度免疫原性，幾乎所有HBV感染者都產生抗-HBc，提示HBV復制，因此可診斷為抗-HBc陽性CHB，不再將此診斷為隱匿性CHB。
2抗病毒治療的一般適應證
2.1抗病毒治療依據
指南仍將HBeAg陽性CHB患者HBVDNA≥105/mL；HBeAg陰性CHB患者HBVDNA≥104/mL為抗病毒治療依據。這一抗病毒治療適應證限制了CHB患者抗病毒治療的需要，對逆轉肝髒損害與防止肝硬化、HCC發生不利。因為血清HBVDNA定量檢測只能分析、判斷HBV復制是否活躍，不能代表肝髒損害程度，HBVDNA載量高、低與肝髒累積損害有關，與現實肝髒損害並非呈正比，或在慢性肝髒損害過程中出現反比現象，因此有人認為：HBeAg陰性CHB患者更易形成肝硬化或HCC。我們在臨床工作中發現，即使HBeAg陽性CHB患者HBVDNA＜105/mL，HBeAg陰性CHB患者HBVDNA＜104/mL時，肝髒損害並沒有減慢，更不會停止，此時除抗病毒治療外，保肝、降酶等治療均不能控制與逆轉肝髒損害。部分HBeAg陽性CHB或HBeAg陰性CHB患者，因HBVDNA未突破指南要求的抗病毒治療水平，在所謂保肝、降酶等治療過程形成了肝硬化或HCC，這也是我們臨床常見的一種現象。
因此，不論HBeAg陽性CHB，還是HBeAg陰性CHB患者，當血清HBVDNA＞檢測限時，均應給予抗病毒治療，HBV載量低時抗病毒治療更不易產生耐藥與變異。對於HBeAg陰性CHB患者，HBVDNA＜檢測最低限，但肝功能持續或反復異常，肝組織學檢查證實有炎症活動與HBVDNA或HBcAg陽性，應給予抗病毒治療，並根據肝功能復常時間或肝組織學檢查決定停藥時間，這樣才能逆轉肝髒損害，避免肝髒不良事件的危險因素發生。
2.2HBeAg陽性CHB患者HBeAg血清學轉換後治療問題
指南推薦的抗病毒治療意見中指出，應用核苷（酸）類似物患者HBeAg血清學轉換後，鞏固至少1年，總療程至少已達2年。根據HBeAg血清學轉換決定停藥時間有很多不確定因素，HBeAg血清學轉換後並非說明肝組織病毒清除，此時肝組織仍有病毒復制及肝髒炎症活動，臨床轉歸並不良。一項隨訪4～5年的研究顯示，54%的HBeAg血清學轉換後發生肝硬化，HBeAg陰性患者肝硬化、HCC發生率高於HBeAg陽性者，說明HBeAg血清學轉換後與HBeAg陰性CHB患者，抗病毒治療即使超過2年，停藥後仍存在HBV與生化指標反彈及肝髒損害逐漸加重可能。所以HBeAg血清學轉換可作為抗病毒療效的判斷指標，並不是康復指標，此時HBeAg分泌停止後，但HBV仍有復制和表達，病毒所致病變仍未減輕，肝組織HBVDNA及HBcAg陽性是證實肝髒損害並沒有停止的重要依據。因此我們應把HBsAg血清學轉換為治療目標，將明顯降低肝硬化、HCC發病率。
CHB患者何時停藥？與國外相比仍有很多不同意見，何時停藥才能防止HBV與肝髒生化指標反彈及肝衰竭、肝硬化、HCC發生？這是國內、外普遍關注問題，我們建議：即使達到停藥標准或總療程2年以上HBeAg陽性與HBeAg陰性CHB患者，在未能獲得HBsAg血清學轉換前，具備以下條件之一者應繼續抗病毒治療：①不能用其他原因解釋的血清肝酶（ALT、AST、GGT等）低水平（＞1.0×ULN）波動；②無其他原因解釋的血清膽紅素（直接或間接）升高＞1.0×ULN；③肝髒超聲檢查肝實質回增粗增強等；④肝組織學檢查炎症活動≥G2或cccDNA＞檢測值或HBcAg陽性。
2.3HBV攜帶者肝組織損害問題
所有HBV感染者均可出現溶細胞性免疫損傷與非溶細胞性免疫損傷，攜帶者多處於非溶細胞性免疫損傷狀態，此時肝功能正常，但仍可形成肝硬化與HCC。慢性HBV與HBsAg攜帶者多處於免疫耐受期。而非活動性HBsAg攜帶者HBV感染時間更久，或HBV變異，HBeAg未表達有關。但前C區基因突變導致HBeAg的產生和分泌水平下降或完全終止，HBcAg的產生卻依然如故，因此不論慢性HBV攜帶者，還是非活動性HBsAg攜帶者，肝髒損害均隨攜帶時間延長而逐漸加重。
我們對146例攜帶者（慢性HBV攜帶者69例，非活動性HBsAg攜帶者77例）進行肝穿刺活組織檢查發現，146例中均有不同程度炎症活動改變（包括8例＞G0-＜G1），其中≤30歲時G2占30.8%（24/78），G31例；≥40歲時達G2占65.2%（15/23），G34例，肝纖維化改變≤30歲時S17.7%（6/78）；≥40歲時達S1占52.1%（12/23）。臨床觀察證實，與指南中所提及的免疫耐受期肝組織學無明顯異常，並可維持數年甚至數十年，或輕度炎症壞死，無或僅有緩慢纖維化進展；非活動低復制期肝組織學無炎症或僅有輕度炎症改變不完全一致。因此，就以上問題期待與同道商榷，為CHB患者的診斷與治療提供參考依據。
