近期FDA發出警告，接受抗丙型肝炎新藥ledipasvir/sofosbuvir（Harvoni，吉利德科學公司）和sofosbuvir（Sovaldi，吉利德科學公司）治療的患者同時使用抗心律失常藥物胺碘酮，出現心動過緩、起搏器干預甚至死亡。一時間，抗丙肝新藥的安全性引起廣泛關注。美國心髒病學家John Mandrola博士撰文對抗丙肝新藥是否存在心髒毒性這一熱點問題展開深入的剖析和探討。
沒有什麼能比闡明新藥和設備的安全性還要重要。臨床試驗可能是比較治療效果的最好的方法，但是納入試驗的患者需要仔細篩選和隨訪。
在臨床試驗中，丙型肝炎的抗病毒藥物研究的非常好。這些藥物不僅非常有效，而且還很安全。關於一種不好的疾病的好消息使FDA迅速批准了該藥的使用，還有大量的新聞報道以及對一種新的種類的藥物的追逐熱情。
那只是章節一。章節二才是主題——一個難度更大的試驗。
正如heartwire報道的那樣，在制造商報道了與胺碘酮同時服用的患者出現了心動過緩、對起搏器造成干預甚至死亡之後，美國FDA最近宣布了丙型肝炎抗病毒藥物ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni, 吉利德科學公司)和sofosbuvir (Sovaldi, 吉利德科學公司)的標簽的改變。值得注意的是，這9位患者中有6位出現在應用sofosbuvir的24小時以內。
這一反應很明顯：這些只是案例報告。他們不能代表任何事情。那只是巧合。應用胺碘酮的患者都患有心髒病。心動過緩並不少見。胺碘酮最常見的不良反應就是心動過緩。案例報告不總是能說明什麼。文獻中到處都是患者受到胺碘酮的損害的可疑的案例報告。
慢慢地思考使一個人到了不同的位置——擔心。可能這些都只是附帶現象。但是也可能不是。可能我會說服你去關注。
案例報告應該得到重視
不要低估案例報告，尤其是涉及到新藥或設備的時候。安全醫療實踐學會(ISMP)報告，大多數FDA對新藥的安全預警都來自案例報告。這使我們想到了沙利度胺、特非那定、加替沙星、伐地考昔和St Jude Riata除顫器。ISMP也注意到sofosbuvir被破格批准使用。Sofosbuvir是首批在沒有大樣本的對照試驗的情況下被批准的非抗癌藥物之一。
心動過緩不是由Sofosbuvir介導的高胺碘酮濃度造成的
為了了解的更多，我接觸了P Timothy Pollak醫生(亞伯達卡爾加裡大學)，這是位寫了大量關於胺碘酮的文章的藥理學教授。Pollak通過電子郵件強調了胺碘酮藥理作用的獨特性。
胺碘酮非常長的半衰期（2個月）意味著，當全身有效的藥物發生了改變（新的劑量、吸收的改變，新陳代謝的相互作用），還要再經過6個月才能達到新的穩態。正常劑量的胺碘酮的吸收/消除的代謝效應會對血液和組織學濃度產生非常輕微的影響。使其代謝減慢5倍的另一種藥物的作用需要幾周才能使其影響產生明顯的臨床差異。
胺碘酮-Sofosbuvir的相互作用
盡管sofosbuvir不能使胺碘酮的濃度迅速升高至足以解釋突然的心動過緩的濃度，可能正好相反：胺碘酮可能會使sofosbuvir的濃度升高。
現在我們必須討論藥理學。像許多藥物一樣，Sofosbuvir通過p-糖蛋白轉運(P-GP)系統進行清除。胺碘酮是P-GP轉運系統的抑制劑。P-GP活性的降低意味著服用胺碘酮的患者能接觸到更高濃度的sofosbuvir。P-GP的相互作用對於心髒學家非常重要，因為現在使用的許多心髒藥物能夠抑制P-GP轉運系統，包括地爾硫卓、維拉帕米、卡維地洛和決奈達隆。當出現心動過緩時可以加用這些藥物。
此外，像dabigatranetexilate (Pradaxa, 勃林格殷格翰公司)一樣，sofosbuvir是需要肝酯酶轉化為活躍的代謝產物——GS-331007的前體藥物。Sofosbuvir（而不是GS-331007）是一種P-GP底物。
我們知道RE-LY試驗中 1/3的患者有能夠影響CES-1的單一的核苷酸多態性(rs2244613)。這些患者dabigatran谷濃度較低，出血率也較低。P-GP系統以基因多態性為主要特點。
因此，遺傳學在sofosbuvir的代謝、吸收和清除中起到了重要的作用。你可以想象這樣一個亞群的患者，他們在應用P-GP抑制劑類藥物（例如胺碘酮）的同時，還具有sofosbuvir代謝方面的遺傳學改變。這些患者會接觸到高濃度的前體藥物或其活躍的代謝產物。
Sofosbuvir有心髒毒性嗎？
既然我已經告訴你這兩種藥物聯合應用是如何導致高濃度的sofosbuvir，你必須做出2個選擇中的一個。
你可以說這6個在應用sofosbuvir之後的24個小時內出現心動過緩的病例是一個巧合，但更可能是應用胺碘酮的患者已經確診為心髒病，容易出現心動過緩。
或者你會考慮到sofosbuvir或其代謝產物對心髒的自動節律性或傳導有影響這種可能性。
我不知道哪個是對的，因此我接觸了一位臨床藥理學家、多倫多大學的教授David Juurlink醫生。他說，任何還未被認識到的、sofosbuvir對自動節律性或傳導的影響必然是劑量依賴性的。
Juurlink補充道，許多新藥都對心髒有不良影響，這些不良影響直到進入市場之後很多年才被認識到。當然，這些影響中大多數都是hERG-ish（例如影響心髒復極化），但是我認為我們可以合理推測sofosbuvir可能會使易受影響的患者亞群造成麻煩，而這種特性在仔細篩選的患者（大多數沒有傳導性疾病）中進行的小樣本臨床前期試驗中未被發現。
關於sofosbuvir和心髒毒性的研究沒有太多，但是我卻在一個報道中發現BMS-986094存在嚴重的心髒毒性。該藥是尚在研究中、HCV核苷酸聚合酶(NS5B)抑制劑，已經在II期試驗中被叫停。
專家預測
DrsJuurlink和 Pollak都一致認為，胺碘酮與HCV抗病毒藥物聯用時要小心。
Juurlink醫生強調，這可能不只出現於胺碘酮的應用當中。他寫道，如果sofosbuvir確實對心髒有不利的影響，那麼應用地爾硫卓、維拉帕米、大環內酯類和其他P-GP抑制劑的患者中的這些風險也會增加。
在總結陳述中，這兩位藥理學家在措辭和語氣中有一點兒差異。
Pollak醫生說：任何應用胺碘酮的患者在開始應用可能導致心動過緩的藥物（例如sofosbuvir）時，都應該監測心率。我們需要繼續尋找關於這種相互作用的數據。然而，沒有產生心動過緩的可信的機制的情況下，就讓心髒疾病的患者完全避免同時使用兩種重要的藥物在邏輯上是不合理的。
Juurlink醫生：我同意這可能是個巧合。但是當你考慮到更加引人注意的病例報告和藥代動力學數據時，你會認為這樣下結論還為時過早。可能一兩年後，我們將會更加確信sofosbuvir沒有不利的EP效果。我是說很可能是這樣。
結論
我們現在還不知道這些病例報告是否說明新的HCV抗病毒藥物有未被發現的心髒毒性作用。我們需要更多的時間和試驗經驗。然而，擔心也是合理的。
我不禁從這個故事中發現了一個重要的道理。當我們在為更多的疾病開出更多的藥物時，關注基礎藥理學作用是非常重要的。
我不知道你怎麼想，但是關於遺傳學和藥物代謝的復雜程度我了解的越多，我在開處方的時候就越謹慎。
