從某種意義上來說，使用一種藥物時間越長，耐藥的風險會上升，但不是絕對的。長時間使用一種抗病毒藥物，耐藥的風險是多種因素決定的，如抗病毒藥物的特點，有的藥物耐藥性低，有的耐藥性高；與抗病毒過程中對乙肝病毒抑制能力有關，如果在24w內HBV-DNA達到檢出限以下水平，則長期應用耐藥性低；另外，也與病人的依從性有關。
因此，要降低核苷類似物長期使用的耐藥率，就要選擇合適的藥物，最大幅度地抑制病毒，使病毒載量維持在很低的水平，提高病人的依從性，可大大減少耐藥率的發生。
選擇抗病毒藥物首先要明確病情
一般適應證包括：(1)HBeAg陽性者，HBVDNA≥105拷貝/ml(相當於2000IU/mL)；HBeAg陰性者，HBVDNA≥104拷貝/ml(相當於2000IU/mL)；(2)ALT≥2×UL，如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應<2×ULN；(3)ALT<2×ULN，但肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎症壞死≥G2，或纖維化≥S2。
對持續HBVDNA陽性、達不到上述治療標准、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：
(1)對ALT大於正常上限且年齡>40歲者，也應考慮抗病毒治療(III)。
(2)對ALT持續正常但年齡較大者(>40歲)，應密切隨訪，最好進行肝活檢;如果肝組織學顯示KnodellHAI≥4，或炎症壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療(II)。
(3)動態觀察發現有疾病進展的證據(如脾髒增大)者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療(III)。
在開始治療前應排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物後ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高於ALT，此時可將AST水平作為主要指標。
目前可選擇的抗病毒藥物主要有哪些
1.我國已批准普通干擾素a(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干擾素a(2a和2b)用於治療慢性乙型肝炎。
分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉換率、HBsAg清除率、肝硬化發生率、HCC發生率均優於未經干擾素治療者。有關HBeAg陰性患者的4項隨機對照試驗表明，治療結束時應答率為38%～90%，但持久應答率僅為10%～47%(平均24%)。有研究認為，普通IFN-a療程至少1年才能獲得較好的療效。
國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素a-2a(PegIFN-a2a)治療(87%為亞洲人)48周，停藥隨訪24周時HBeAg血清學轉換率為32%；停藥隨訪48周時HBeAg血清學轉換率可達43%。
2.目前已應用於臨床的抗HBV核苷(酸)類似物藥物有5種，我國已上市4種。
拉米夫定不良反應發生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時間延長，病毒耐藥突變的發生率增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)。
阿德福韋酯聯合拉米夫定，對於拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促進ALT復常，且聯合用藥者對阿德福韋酯的耐藥發生率更低。
用恩替卡韋治療長期隨訪研究表明，對達到病毒學應答者，繼續治療可保持較高的的持HBVDNA抑制效果。日本一項研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7%～3.3%。
替比夫定的總體不良事件發生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時發生3-4級肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5%和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%。
持續應用替諾福韋酯治療3年時，72%的HBeAg陽性患者和87%HBeAg陰性患者血清HBVDNA<400拷貝/mL，亦未發現耐藥變異。
