——來自《腫瘤外科學年鑒》的討論
肝細胞癌(HCC)是癌症相關死亡的第三大病因。盡管受到供體短缺及對患者要進行適當選擇的限制,原位肝移植(OLT)仍然是無法切除HCC的最好治療方法.
1996年,意大利學者馬扎費羅(Mazzaferro)等發表了具有重要意義的米蘭標准(CMC),提出肝髒小腫瘤患者的移植後生存率與良性肝髒疾病患者相近。隨後,CMC被美國器官分配網絡(UNOS)采用並作為OLT器官分配的標准.
隨著外科技術發展,移植供體日益規范,大量研究持續進行,有學者在CMC的基礎上提出新的移植標准,東西方專家積累的肝移植經驗各有不同,其實都在探索、找尋肝移植的最佳標准.
2008年4月,馬扎費羅的又一篇綜述性文章發表在《腫瘤外科學年鑒(AnnSurgOncol)》上,現摘譯部分內容,與中國醫生分享。
從米蘭標准到擴展標准
制定米蘭標准(CMC)的目的是讓滿足標准的患者獲得良好的預後。米蘭小組的研究提示,300例HCC肝移植患者10年總生存率>70%,多變量分析顯示,CMC的基本要素,即腫瘤的體積及數量,是預測患者生存和腫瘤復發的獨立變量,而其他預測因素只有在腫瘤體積及數量的限制下,才具有一定的預測作用.
依據CMC進行OLT可獲良好預後,使得更多HCC患者選擇肝移植。但與此同時,對CMC進行擴展的提議也越來越多。為了驗證CMC的擴展標准,24個歐洲中心展開了一項多中心研究,分析466例HCC肝移植患者資料,提示其移植後病理結果均可超越CMC。研究者評價患者的5年生存率與腫瘤的體積及數量的關系,開發出了一種可以根據腫瘤形態學特征預測移植後5年生存率的圖表.
基於腫瘤形態學的擴展標准不同於CMC,可結合其他重要的變量,對HCC患者接受肝移植的預後進行預測。
米蘭標准,還是擴展標准?
在眾多擴展標准的提議中,美國加利福尼亞州舊金山大學(UCSF)標准(單個腫瘤直徑≤6.5cm,或腫瘤數目≤3個、最大直徑≤4.5cm且腫瘤直徑之和≤8cm)對CMC的腫瘤體積限制進行了適度的擴展。但有些歐洲及美國的移植中心質疑了UCSF標准的適用性,他們認為大多數符合UCSF標准的患者同時也滿足米蘭標准.
移植前影像診斷存在局限性,例如20%的患者腫瘤被過低分期,這也是肝移植擴展受限的原因之一。根據影像學結果,UCSF小組在5年間對138例HCC患者進行評價,結果顯示,符合CMC(T1/2期)的106例HCC患者1年及5年的無腫瘤復發率分別為96%和90%,符合UCSF標准但不符合CMC(T3A期)的HCC患者1年及5年的無腫瘤復發率均為93%。根據術前影像學表現及術後的病理學分析,約21%的T1/2期及28%的T3A期的肝腫瘤患者被過低分期。術後評估提示,超越UCSF標准的患者1年及5年的腫瘤無復發率分別為79%和61%.
目前,面對肝移植需求的增長和嚴峻的器官缺乏現狀,對CMC進行擴展的爭論可能最終取決於移植委員會對HCC患者接受OLT後所能達到生存率來考慮。
選擇標准:生物學還是形態學
目前廣泛應用的移植標准,主要是將腫瘤的形態學特性(腫瘤的大小及數量),而不是生物學特性作為考慮因素。相比肝移植,肝癌的其他治療方法(肝切除術、化療等)采用腫瘤形態學(依據病理的TNM分級系統)更為合理。對於肝移植來說,肉眼和顯微鏡下的形態學特征不足以對患者的預後進行預測.
一些研究者正在努力改進現行的分級系統,例如分析顯微鏡下血管侵犯、血漿白蛋白mRNA及血清甲胎蛋白等形態學及化學因素。但研究顯示,到目前為止這些因素尚無法用來改良現行的分級系統。其中部分可能的原因為目前的影像學檢查技術還無法精確地確定腫瘤的數量及體積,亦無法確認微血管的侵犯情況。還有一些新的分級標准要求術前活檢,這可能增加腫瘤種植轉移的風險.
為了解OLT後的肝髒生物學行為並確定與生存率相關的基因,研究者通過研究9個腫瘤相關基因位點附近的DNA突變,創立了一個累積突變損傷指數,即片段等位基因失衡(FAI)。研究者發現,FAI和血管侵犯是無瘤生存的最強獨立預測指標。
有關LDLT的東方經驗
在亞洲,缺少屍源供體導致OLT受到限制,但這也促進了活體肝移植(LDLT)的研究,並取得了良好的初步效果.
其他相關研究還包括,肝移植的擴展標准及HCC分子表達譜的研究.
一項研究顯示,LDLT治療HCC可獲得較好的長期生存結果,但並未說明LDLT是否可以獲得與屍源肝移植(DDLT)相當的預後。韓國的一項研究報告,在排除圍手術期死亡率後,滿足CMC的患者接受LDLT和DDLT的3年生存率相似(91.4對89.9%)。但還有研究提示,LDLT後的腫瘤復發率顯著高於DDLT,這可能與患者選擇偏移有關,主要為移植時機不同而產生的偏倚.
最近,是否對Child-Pugh評分A級的早期HCC患者進行肝移植,引發了激烈的討論。早期研究顯示,對早期HCC患者進行肝移植而不是肝切除,能夠獲得更好的生存率,其原因部分可能與患者選擇偏倚相關。最近的研究顯示,腫瘤分期較早且擁有較好肝功能的患者接受肝切除術後5年生存率與OLT相近.
將LDLT作為早期、肝功能尚可的HCC患者首選治療方法,其主要問題之一是活體肝的可利用度。即使在LDLT普遍應用的亞洲,也有約一半的早期HCC患者無法找到合適的肝源。此外,在評估LDLT的益處時,還應該考慮到供者的手術風險。因此,大多數亞洲的移植中心仍然將肝切除術作為肝功能尚可的HCC患者的一線治療方法,而將LDLT作為腫瘤復發患者的一種補救措施.
另一關於LDLT的爭論為是否擴大移植適應證(超越CMC或UCSF標准)。在缺乏LDLT對晚期肝癌有益的明確證據之前,醫生應該持保守態度,限制符合DDLT標准的HCC患者接受LDLT。
有關LDLT的西方經驗
由於屍源肝髒供體的缺乏,LDLT已經發展成為DDLT的替代方法。在美國,LDLT的應用在2001年達到高峰,所行手術超過500例。隨後由於供體發生死亡,導致了LDLT手術的大量減少。盡管如此,LDLT在HCC的治療中仍起重要的作用.
通常,LDLT的肝移植物小於受體所期望的肝髒體積。較小移植物的預後不僅取決於其體積,還取決於受體圍手術期肝衰竭和門脈高壓的程度。與終末期肝硬化等待移植的患者相比,有較好殘余肝功能和較低門脈高壓的HCC患者,能夠更好地耐受體積小的移植物.
“隨時可用”是應用LDLT治療HCC的最大優勢。術後腫瘤的復發主要取決於移植前腫瘤分期。美國的許多地區自2002年開始采用終末期肝病器官分配政策,T2期HCC患者可以享受優先權而減少了移植前等待時間,從而避免了進行LDLT的需求。而在等待移植時間較長和有較高的移植退出率的地區,應該對符合CMC的HCC患者進行LDLT。
■小結
●對早期可切除和肝功能尚可的HCC患者,應進行肝切除手術治療,而OLT則為不能進行肝切除的患者提供了最好的治療機會.
●在CMC指導下,OLT治療效果穩步提高,但由於OLT可以治療許多腫瘤分期超過CMC的患者,使得許多擴展標准被提出.
●OLT治療HCC的主要限制是屍源肝髒供體缺乏,在亞洲尤其如此。LDLT的發展使得更多的患者從OLT中獲益,並且獲得較好初步生存效果.
●目前所用分期系統預測能力尚有缺陷。腫瘤的分子標志可能顯著加強現有分期系統的區分能力,並且可能改善HCC患者的器官分配方案.
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