自身免疫性肝硬化造成的主要原因是自身免疫性肝病，其中自身免疫性肝炎(AIH)最多。中醫認為人體自身的免疫力就是指人體的正氣，當人體正氣不足時，抵抗濕熱毒邪的能力會變弱，無法通過正常的代謝排除人體中的毒邪，如果人體正氣不強，這種自身免疫性的肝病極易發展為自身免疫性肝硬化。
原發性膽汁性肝硬化與AIH在臨床症狀和實驗室檢查方面有相似之處，但多見於中年女性，以乏力、黃疸、皮膚瘙癢為主要表現，肝功能檢查鹼性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶明顯增高，血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白可增高，免疫球蛋白以IgM增高為突出。血清抗線粒體抗體M2為疾病特異性抗體，病理上出現膽管上皮損傷炎症、膽管消失及匯管區肉芽腫有助於該病的診斷。
原發性硬化性膽管炎是以肝內、外膽道系統廣泛炎症和纖維化為顯著特點，多見於中青年男性，常伴潰瘍性結腸炎，84%的患者ANCA陽性，但不具特異性。膽管造影可見肝內外膽管狹窄與擴張相間而呈串珠狀改變，診斷需除外腫瘤、結石、手術、外傷等繼發原因，病變僅累及肝內小膽管時診斷需靠組織學檢查，典型改變為纖維性膽管炎。
急、慢性病毒性肝炎也可發生高球蛋白血症和出現循環自身抗體,但抗體滴度較低並且持續時間短暫,檢測血清病毒抗原、抗體對鑒別很有幫助。
酒精性脂肪性肝炎有飲酒史，多以血清IgA水平升高為主，雖可出現ANA和SMA陽性,但一般滴度較低，且很少出現抗LKM1和PANCA陽性。
藥物性肝損害多有服用特殊藥物史，停藥後肝髒異常可完全消失，一般不會發展為慢性肝炎，病理組織學檢查出現小葉或腺泡區帶的壞死、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、肉芽腫型肝炎、肝細胞脂肪變等能提示藥物性肝損害。但須注意有些藥物可誘發自身免疫反應，臨床表現及實驗室檢查與AIH極為相似，鑒別需依靠病理學以及停藥後的病情緩解或恢復等。
