乙肝病毒DNA復制周期開始於共價閉合環狀DNA(cccDNA)轉錄為前基因組RNA。cccDNA可十分穩定的存在於肝細胞核中。HBV一旦感染人體， cccDNA就難以消失。乙肝病毒攜帶者，肝細胞分裂為子代細胞時，cccDNA隨之也復制到子代肝細胞中;而乙型肝炎病人，肝細胞大量壞死後，肝髒再生新的細胞，cccDNA就會重新感染再生細胞， cccDNA繼續復制。所以HBV cccDNA很難消失。
資料表明，cccDNA的半衰期為33～70天，只要肝細胞中還存在cccDNA，乙肝病毒的復制就不會停止，即使在藥物的強烈抑制下，肝細胞中的cccDNA仍然在少量復制，補充到cccDNA庫中。因此停用藥物後，多會恢復復制。IFNα由於有免疫調節作用，因此在停藥後會有持續效應，能持續抑制cccDNA的復制，最終耗竭cccDNA庫，從而使cccDNA消失。不過一般多需要較長期用藥。而拉米夫定雖然在用藥時對cccDNA抑制作用強，但由於它沒有免疫調節作用，停藥後也就沒有後續效應，從而很難耗竭肝細胞內cccDNA庫，因此停藥後很容易復發。
CccDNA的消亡取決於感染肝細胞。慢性乙型肝炎患者，5～40%的肝細胞被感染乙肝病毒。感染肝細胞源源不斷地復制cccDNA，並分泌到血清中。血清HBV DNA的轉換半減期是1.2日;也就是說，血清中HBV DNA在1天以後，約有50%是新復制的病毒。正常情況下，健康肝細胞的半衰期是200余天。 而慢性乙型肝炎，在炎症活動時，肝細胞破壞、壞死較快，半衰期約為10天，因此每日可減少7%的感染肝細胞(此時如不治療，再生肝細胞仍可被感染);如果炎症靜息，肝細胞的破壞延緩，半衰期約為100天，這樣每日可減少0.3%的感染肝細胞。由此可見感染肝細胞的清除是非常緩慢的，而再生肝細胞或子代細胞又被再感染，因此cccDNA很難徹底消亡，可以說，cccDNA和肝細胞是“共存亡”。尤其是炎症靜息時，感染肝細胞相對長壽命，cccDNA更難清除。
在我國，慢性HBV感染很難清除，有三個原因：1、如上所述，cccDNA很難消亡。2、我國病人多位嬰幼兒時期感染，在長期慢性攜帶後發病，都有不同程度的免疫耐受性，因此和西方病人相比，我國病人的血清抗體轉換率低，復發率高。3、部分病人，HBV DNA早期整合到感染肝細胞的細胞核染色體中，成為肝細胞染色體的組成成分，此後隨著肝細胞染色體的復制、分裂而復制、分裂，不能清除。
IFNα具有抗病毒作用和免疫調節作用。IFNα是通過激活抗病毒蛋白，後者再抑制乙肝病毒RNA轉錄而發揮抗病毒作用，實際上這也是廣義的免疫調節作用。病人的基礎免疫水平決定了IFNα可能激發的抗病毒免疫水平;而病人經IFNα激發的抗病毒免疫水平決定了其治療效應和療效穩定性。
總之， 由於HBV cccDNA的復制是不會停止的;而且在肝髒炎症趨向緩解時，感染肝細胞相對長壽命，cccDNA更難清除;另外我國慢性乙肝病人多有不同程度的免疫耐受性;而IFNα的抗病毒活性尚不夠強，因此應該考慮，IFNα的用藥方法應該如何改進?
那麼，如何提高IFNα治療慢乙肝的療效呢?關鍵的問題是：IFNα能否充分激發機體的免疫水平?以及IFNα是否已經充分激發機體的免疫水平?
目前提出的IFNα治療慢性乙肝的常規方案是：5MU/次，療程6個月。國內有的專家提出IFNα合並胸腺肽治療，這只是一種試探性的治療方案，療效並不肯定，目前的重點還是從提高IFNα本身的治療效應來考慮。
首先選擇適應病例可提高IFNα的效應率。適應病例是指基礎免疫免疫水平較高的病人，表現為轉氨酶升高，肝炎症≥G2級。有條件的病人，應盡可能作肝穿刺了解炎症程度，建議使用IFNα治療的病人，肝炎症至少≥G2級，最好是≥G3級。IFNα的治療效應，與肝組織學炎症有顯著相關性。炎症在G3以上的病例，相當部分(30～40%)可在IFNα治療3～6個月內獲得完全應答，繼續鞏固治療3個月，長期療效穩定可靠;而另外治療6個月獲得部分應答的病例，或者G3以下的病例，6個月的療程是不足夠的，需要繼續治療，只要在治療過程中病毒量持續降低，那麼延長療程可提高完全應答率。可通過延長療程、增加劑量及改進方案來充分激發病人的免疫應答。
病例224932王OO，HBeAg(+)，轉氨酶140左右，肝炎症G1S0，病人要求使用IFNα治療。治療1年以後，無明顯效果。停用IFNα，改用拉米夫定治療一段時間，HBV DNA轉陰，ALT有所下降，HBeAg仍然(+)。繼續拉米夫定治療至3年時，出現YMDD變異， HBV DNA轉陽並超過原復制水平，ALT升高至800左右，並出現黃疸，說明肝炎加重。遂加用甘利欣治療，轉氨酶下降，黃疸消退。一周後病人因參加考試停止使用甘利欣。3天後，病人出現急性肝衰竭症狀，轉氨酶再度升高，黃疸再現，且黃疸升高超過轉氨酶，且PT值升高。此時肝穿顯示肝炎症為G4S4。再次加用甘利欣治療，肝衰竭症狀在2周後被控制。停用甘利欣後，改用IFNα和拉米夫定聯合治療(拉米夫定一直未停藥)，IFNα治療2月後，轉氨酶恢復正常，HBV DNA轉陰，HBeAg轉陰，HbeAb轉陽。停用拉米夫定，繼續單獨使用IFNα至今，目前病人病情穩定，無復發。
此病例說明：(1)肝組織炎症明顯時，適合IFNα治療，療效好。(2)拉米夫定引起的YMDD變異，有可能導致病情加重，甚至出現肝衰竭，因此需警惕。
病例222385郭OO，治療前為肝炎症為G4S4。使用IFNα治療6個月，治療結束時ALT恢復正常至36，HBV DNA陰轉，HBeAg陰轉。停藥後6個月、12個月兩次隨訪，ALT繼續下降至30和18，HBV DNA和HBeAg均保持陰性，肝炎症明顯改善，為G2S3。
近三年來，我們治療了191個病例，到目前為止統計患者治療一年時的有效率可達到57%。看下表：慢性乙型肝炎IFNα治療結束時的效應(191例)
此表說明：在治療6個月時，有61例達完全應答，占191例病人中的32%;有30人因治療無明顯效果而停藥;其余100人達部分應答，繼續治療。當療程達到9個月時，這100人裡又有20人達到完全應答，有22人無明顯效果停止治療，其余58人為部分應答而繼續治療。當療程達12個月時，58人中又有28人達到完全應答，14人停止治療，16人為部分應答，現仍在繼續用藥中，其中5人已用藥兩年。統計治療12個月時的總完全應答率達到57%(191例病人中有109人達到完全應答)。
由此可見，對部分病人來說，要充分激發機體的免疫活性，可能需要較長療程、較大劑量的治療，維持IFNα較穩定的血液濃度，堅持治療，是有可能獲得完全效應的。也就是說，IFNα的療程應個體化。
目前治療慢性乙型肝炎完全應答定義為：①HBeAg陰轉②血清HBV DNA<0.5pg/ml③ALT<1.5×ULN。資料表明，一般情況下，要達到完全應答，IFNα療程范圍為1～20個月，中位數為6個月。在達到完全應答的所有病例中，約2/3療程在6個月之內，還有1/3療程超過6個月。如病例267129易OO，G3S3，IFNα治療2年達到完全應答。
以上資料說明，在實際臨床治療中，IFNα的療程應個體化，而不能拘泥於6個月療程。IFNα延長療程的指征是：①根據基礎免疫水平，可提示IFNα可能激發的抗病毒免疫水平。肝炎症>G2者;ALT反復增高1年以上，水平常>2.5×ULN者;干擾素治療的免疫激發期中ALT增高明顯者;說明基礎免疫水平較高，適合IFNα治療，延長療程可提高效應率。②IFNα治療過程中病毒水平逐漸下降者，延長療程可提高效應率。③治療中未出現中和抗體者。如果出現中和抗體，可能影響療效，可停藥。一段時間後復查，若中和抗體消失，可重復治療，仍然有效。至於結合抗體，認為其對療效無影響。
建議IFNα的最佳療程是：在達到完全應答後，再繼續治療3個月，方可停藥。
總之，使用IFNα治療慢性乙肝，首先要選擇符合適應症的病例，其次療程應個體化，另外應密切觀察治療過程。
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