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治乙肝有無“雞尾酒療法”

  自美籍華裔醫學家何大一教授發明“雞尾酒療法”治療艾滋病以來,使艾滋病的療效明顯提高。所謂雞尾酒療法,就是將幾種有效的抗艾滋病病毒的藥物科學地聯合起來應用,如同西方宴會上的雞尾酒,是幾種不同顏色的酒加在一起配制而成,看著斑斓多彩,飲起來醇美可口。

  借鑒抗艾滋病病毒雞尾酒療法的原理,肝病專家一直在研究設計專門治療慢性乙肝的“雞尾酒療法”,力圖在治療乙肝中有更大的突破。實際上,目前臨床上應用最多的抗乙肝病毒藥拉米夫定,原來就是治療艾滋病的藥物。

  現在正應用中的抗乙肝病毒藥雖然有肯定的療效,但均有缺陷,首先,抗乙肝病毒(hbv)的作用不理想,如常用的α干擾素,其遠期抗病毒效果不理想,拉米夫定應用1年對hbvdna的抑制率可達到90%以上,但發生hbeag/抗-hbe的血清學轉換不到20%,停藥後復發也時有所見;再者,目前現有的抗hbv藥物,即使長期應用,也仍然不能徹底清除病人體內的hbv,而長期應用不但增加了病人的心理壓力和經濟負擔,同時還會使藥物毒副作用不斷增加。

  鑒於上述,開發研制新的抗hbv藥物勢在必行。然而,一個新藥品種從研制到面世又談何容易,所以,利用現有藥物,設計出一個治療乙肝的“雞尾酒療法”,也就成了醫學家們研究的熱點,廣大患者也希望早日出現這種雞尾酒療法。

  “雞尾酒療法”的實質是聯合用藥,欲達到的目的是1+1>2或1+1+1>3,療程要縮短,毒副作用要少,最好能清除hbv,又能為廣大乙肝病人接受。大家在努力著、嘗試著,確實也推出了一些聯合用藥方案。

  第一類方案,是現有抗hbv藥物之間的聯合,例如“拉米夫定+α干擾素”,由於這兩種藥物抗hbv的機理不一樣,也就是作用於hbv的位點不同,聯合應用可能收到1+1=2或>2的相加及協同作用,理論上是沒問題的。但實際應用並不那麼簡單,實踐中發現,療效並非如此,國外首先報告,拉米夫定聯合干擾素在抗病毒方面並未取得1+1=2的相加作用,更別提1+1>2的協同作用,因而不主張二者聯合應用。但近一年來,國內有的醫生發現,二者聯用好於單一應用,不論是hbeag轉陰率還是hbeag/抗-hbe血清轉換率,聯用均優於單用,更值得注意的是,有人觀察到聯用可以減少或延緩乙肝病毒發生變異(如ymdd變異)。但因病例少,觀察時間短,至今大家對此仍無共識。

  第二類方案,核苷類抗病毒藥之間的聯合應用,主要是拉米夫定和阿地福韋,或拉米夫定和恩替卡韋的聯用(阿地福韋和恩替卡韋在國內尚未上市,我國醫生正進行ⅲ期臨床試驗,估計不久將會供應),這3種藥都是核苷類藥物,對人體核酸有高度選擇性,治療劑量副作用很少,它們都有良好的抗hbv作用。目前正在臨床上應用的拉米夫定有時可引起hbv變異(即ymdd變異,而阿地福韋與恩替卡韋即使較長時間應用也不引起ymdd變異),同時這兩種藥對拉米夫定引起的乙肝病毒ymdd變異株仍有較強大的抑制作用。有人認為拉米夫定聯用阿地福韋,或拉米夫定聯用恩替卡韋是“珠聯璧合”,是解決拉米夫定致病毒變異、提高療效的非常好的一種療法,國外有多個報告充分肯定了這一聯合。但因應用時間尚短,觀察的病例也不夠多,其遠期療效及毒副作用等還需進一步評估,國內尚缺少這方面的經驗。

  第三類方案,抗病毒藥與免疫調節劑的聯合應用。慢性乙肝的發病機理復雜,但免疫功能紊亂是公認的,所以抗病毒藥與免疫調節制聯合治療方案便應運而生。臨床實踐中也發現,盡管抗病毒藥物的應用很到位,但仍不乏治療失敗的病例,而正確選用了免疫調節劑就會收到顯著療效。最常用的聯合是:α干擾素+α1胸腺肽,或拉米夫定+α1胸腺肽。目前市場上的免疫調節藥物較多,如胸腺五肽、胸腺因子d、迪美仙、左旋咪唑搽劑等,都可選用。我國有人推出“四聯療法”治乙肝,即拉米夫定+干擾素+乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗,療程一年,據報告,效果可觀。但亦有人質疑其聯合的合理性,同時價格也較昂貴,難為大多數病人接受。總之,第三類方案並沒有顯示出更大的優越性,也並非理想的“雞尾酒療法”。

  第四種方案,序貫療法。所謂序貫療法就是將現有治療乙肝的藥物(主要是抗病毒藥),科學而有序地先後應用,比如先用拉米夫定5~8個月,而後加用α干擾素,聯合應用1~2個月將拉米夫定停掉,繼續用α干擾素治療。可以設計多種序貫治療方案,目的是發揮各自優勢,減少副作用,防止病毒變異,增加療效。有人認為這種治療方法是很有前途的。

  可以肯定,聯合或序貫療法是治療慢性乙肝的發展方向,但至今還缺少專家們認可的方案,不過也有了一些好苗頭,專家們的共識是,不能指望某一種藥物的“神效”。
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