脂肪肝的發病與以下六種因素有關：
1.藥物 據統計，至少有二百多種以上的藥物可以引起不同程度的脂肪肝，如四環素、利福平、異煙肼、腎上腺皮質激素、嘌呤霉素環已胺吐根硷以及抗生素、中樞神經系統作用藥物、睾酮類激素等。據統計，藥物性脂肪肝的發生率在所有藥物不良反應病例中居第三位。其機制較復雜，如四環素可結合到肝細胞的RNA上損害肝細胞的合成功能，使極低密度脂蛋白的前蛋白、極低密度脂蛋白、三酰甘油合成減少，線粒體內脂肪酸的氧化作用和肝細胞攝取脂肪酸的作用均發生障礙而發生脂肪肝。
2.毒物 常見的脂肪肝毒物有四氯化碳、黃磷、異丙醇、環己胺、依米丁、砷、鉛、汞等。其發病機制較為復雜，如四氯化碳通過抑制肝內蛋白合成，降低肝內脂肪酸氧化率，使肝髒甘油三酯釋放障礙導致脂肪肝形成。而黃磷主要是導致肝內蛋白質、載脂蛋白合成障礙而使類脂質分泌減少，脂肪在肝內堆積致脂肪肝形成。異丙醇可使肝內2-磷酸甘油增加，脂肪細胞分解脂肪增多，未酯化脂肪酸進入肝髒也增多，使肝內三酰甘油合成過多，形成脂肪肝。
3.蛋白質-熱量不足 營養不良缺乏蛋白質如加西卡病是引起脂肪肝的重要原因，多見於攝食不足或消化障礙，不能合成載脂蛋白，以致甘油三酯積存肝內，形成脂肪肝。饑餓時血清游離脂肪酸增加，可致脂肪肝形成，其機制可能與葡萄糖獲取缺乏、生長激素增加和交感神經興奮性增加有關，並且肝脂肪變性的程度有賴於饑餓時間的長短。空回腸盤路術及胃分割術後，體內脂肪動員增加也可導致脂肪肝。
4.酒精 據對長期嗜酒者肝穿刺活檢，75百分-95百分有脂肪浸潤。研究表明，酒精的消耗量與脂肪肝的發生率間存在量效關系，每天飲酒超過80-160克則乙醇性脂肪肝的發生率增長5-25倍。其發病機制目前認為是多因素綜合的結果，首先體內大量乙醇可以抑制線粒體蛋白的合成，使線粒體氧化脂肪的能力降低，引起肝組織脂肪酸積存，酮體在體內堆積，體內乳酸、丙酮酸比值增高，乳酸過多抑制尿酸由腎排出，引起高尿酸血症，使肝糖原異性減少，導致低血糖，有的患者發生猝死。此外，乙醇的代謝產物如乙醛對肝組織本身也有直接毒性作用，引起肝組織脂肪變性。
5.糖尿病 糖尿病患者平均50百分可發生脂肪肝，特別40～50歲發生糖尿病者更易出現肝內脂肪沉積。其發病機制目前尚不十分清楚，可能與患者血漿胰島素水平增高，血漿中未酯化脂肪酸濃度升高有關。
6.肥胖 肝內脂肪堆積的程度與體重成正比，約半數肥胖患者可見有輕度脂肪肝，在重度肥胖症的患者中，脂肪肝的發病率可高達60百分-90百分，可見肥胖患者有明顯的脂肪肝好發傾向。肥胖人體重得到控制後，其脂肪浸潤亦減少或消失。患肝炎後不適當地增加營養而又缺乏運動所致的肥胖是我國最常見的致脂肪肝的原因之一。
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