肝細胞的嚴重受損，使肝細胞內的脂肪分解與氧化功能降低，結果中性脂肪堆積在肝細胞內，亦是脂肪肝的成因。
病毒性肝炎時，變性的肝細胞其滑面內質網退化為網狀或膜狀團塊，粗面內質網則減少、擴張伴脫粒等。而滑面內質網的功能是復雜的，與脂蛋白的合成、游離脂肪酸的活化均有關。肝內炎症往往伴隨有肝細胞內微循環障礙及增生性改變，可使部分肝細胞缺氧、缺血，細胞與血液之間氧含物質交換不足，使肝內脂肪酸氧化減少。以上改變均使肝內多聚糖及ATP水平降低，肝內脂蛋白合成減少，甘油三脂與載脂蛋白結合發生障礙，輸出減少，導致甘油三脂在肝內堆積而發生脂肪肝。
在肝炎的恢復期，患者食欲顯著增加，剩余的熱卡即以脂肪的形式蓄積而發生肥胖，繼之發生脂肪肝。這與肥胖有一定關系。肥胖者“攝入過多性脂肪肝”發生的真正機制並非食物中熱卡偏高，並伴蛋白質及膽鹼相對缺乏，若僅給患者高熱卡蛋白質及附加膽鹼之飲食，並不能使脂肪肝消失，而發生機制與糖代謝紊亂有關。因此肝炎合並脂肪肝亦可能是由於醫務人員肝炎治療過程中積極的護肝治療，長期大量靜注葡萄糖，過分限制活動，給予高熱量膳食的結果。
