美國學者庫亞(Cusi)指出,脂毒性損傷是指長期能量供應超過代謝需要,脂質代謝途徑被改變而進入了有害的非氧化代謝途徑,導致大量促進炎症和凋亡的毒性代謝產物聚集。脂毒性主要影響肝髒、骨骼肌和胰島β細胞,這些器官具有保持正常內環境能量穩態的功能。從這個意義來講,脂毒性幫我們理解了脂肪性肝炎的發病過程,就是對全身過剩能量進行調節時的肝髒表現。
在患有肥胖、2型糖尿病和NAFLD時,甘油三酯的過度脂解和游離脂肪酸(FFA)的產生所造成脂毒性的核心是IR。在肥胖的NASH患者中,約有2/3的肝髒脂肪和血漿極低密度脂蛋白膽固醇來源於內生性FFA。
肝髒、肌肉、胰島β細胞的脂毒性損傷通過干預是可逆的。干預的方法有:① 飲食和生活方式的干預 這些干預可能會使肝細胞的脂肪變性迅速改善,但對壞死性炎症反應和纖維化益處的相關數據很有限,而且多數的相關研究是短期、小樣本的,評價指標僅僅是丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和影像學表現等,而不是病理學表現。② 減肥手術 對病態肥胖個體是有效的。③ 藥物干預 在對NASH患者短期治療(6~12個月)的研究中發現,噻唑烷二酮類藥物(TZD)是目前為止被證實最有效的藥物,並可預防由於脂毒性對β細胞的損害所致2型糖尿病。但長期治療的研究還在進行中。
由上可知,脂毒性引起的廣泛代謝損傷會涉及全身的不同組織,肝髒不是脂質過量堆積引起損傷的唯一孤立的受害器官。當脂質的供給超過了代謝能力所能代償的范圍,類似於細胞應激反應的損傷將在不同的器官上發生:脂質過氧化、線粒體的功能紊亂、溶酶體細胞膜的變化、內質網ROS的形成、蛋白激酶的激活、炎症途徑的激活。決定代謝調節成功和失敗(即慢性炎症和纖維化)的因素仍然不完全清楚,還須在基礎和臨床領域開展進一步研究。對脂毒性影響的器官進行全面前瞻性的調查和評估可能會有助於對肥胖、MS、NAFLD、2型糖尿病患者的監測和管理。
