健康狀態下，腸黏膜屏障構成了人體免疫的第一道防線，而對於逃逸腸黏膜免疫防御的致病因子，肝髒則提供第二道防線；腸道和肝髒中的免疫組織共同參與了機體對食物抗原的免疫耐受和對病原體的清除。馬歇爾（Marshall）於1998年提出了“腸-肝軸”的概念，即一方面腸屏障功能受損，腸道細菌移位和內毒素進入門靜脈系統；另一方面，肝髒內的免疫細胞等被這些致病因子激活，釋放大量炎性因子，多種炎症因子相互作用，進而造成腸黏膜及其他遠隔器官損傷。除了在生物學功能方面密切相關，腸道和肝髒還有共同的胚胎起源即前腸，並且腸道相關淋巴組織的前體細胞起源於發育中的肝髒。因此腸道和肝髒並非兩個相互獨立的器官，而是解剖上的“遠親”，功能上的“近鄰”。
腸道因素參與多種肝髒疾病的發生
越來越多的基礎研究和臨床證據表明腸道因素參與多種肝髒疾病的發生，目前有關“腸肝對話”的研究集中於腸道菌群方面。
肝硬化並發症
自發性腹膜炎是肝硬化的最常見的並發症之一，其主要病因是肝硬化患者腸黏膜屏障受損，腸道細菌移位至腹腔。PedroZapater等報道出現腸道細菌移位提示合並腹水的肝硬化患者預後不良。YanfeiChen等發現肝硬化患者與健康對照者的糞便菌群特征有明顯的區別，條件致病菌如腸桿菌科和鏈球菌科的增加以及益生菌如毛螺菌科的減少對肝硬化患者的預後產生了不良影響。
非酒精性脂肪肝
更有證據提示腸道菌群失調參與了非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholicfattyliverdisease，NAFLD）的發生。LeRey.T等2012在EASL上報道，利用無菌小鼠移植腸道微生物的模型發現腸道微生物群與糖尿病及NAFLD存在因果關系，並且獨立於肥胖因素，並證明毛螺菌科是促進NAFLD及胰島素抵抗發生最主要的菌種。
本課題組的高通量測序結果顯示大腸埃希菌屬（Escherichia）在單純性脂肪肝（simplesteatosis，SS）患者、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）患者的糞便及腸黏膜中相對豐度顯著增加，提示該菌有可能是與NAFLD發生發展相關的靶菌群。同時動物實驗證明：高脂肪飲食及大腸埃希菌株灌胃組的小鼠出現了NASH表現，說明在高脂飲食的基礎上，大腸埃希菌的過度增多作為重要誘導因素，改變了機體代謝，使其更快速地發展為NASH階段，驗證了該菌與NAFLD的相關性。
“二次打擊”學說強調了內毒素在NAFLD中的作用，而隨著研究進展，學者們再次提出了“多次打擊”學說，強調腸源性和脂肪源性等肝外因素共同促進了NAFLD的發生。近期研究表明除內毒素升高以外，腸道菌群的其他代謝產物也參與了肝髒疾病的發生。LixinZhu等研究者對健康對照者、肥胖患者和NASH患者進行了收集糞便樣本前3天及前24小時的飲食指導，以確保無外源性酒精攝入。該課題組發現腸桿菌科大腸埃希菌屬的含量在健康者與NASH患者、肥胖患者與NASH患者之間差異明顯，而埃希菌屬是產酒精細菌，進一步分析血清酒精水平的結果顯示NASH患者血清酒精濃度明顯高於健康者及肥胖患者血清酒精濃度。因此，內源性乙醇產生增多與NASH發病相關。
肝細胞肝癌
YoshimotoS等研究者證明肥胖導致腸道菌群失調後，腸道內細菌產生的脫氧膽酸含量增加，這些過量的脫氧膽酸通過膽汁酸肝腸循環到達肝髒後誘導肝細胞DNA損傷，進而促進了肝細胞肝癌的發生。
免疫因素在“腸肝對話”中的作用
免疫因素是“腸肝對話”中不可忽視的成分。腸道黏膜的表面積約為300m2，除了消化和吸收營養物質的功能外，腸道相關淋巴組織是機體最大的免疫器官，包含機體70%的免疫細胞，每克組織有106個淋巴細胞。而正常人體肝髒約含1010個淋巴細胞，廣泛分布於肝髒實質和匯管區，其中大部分為T淋巴細胞（63%），其次為NK細胞（31%）和B淋巴細胞（6%）。
臨床資料顯示腸道疾病和肝髒疾病可同時伴發，臨床上2.4%~7.5%的炎性腸病（inflammatoryboweldisease，IBD）患者會合並自身免疫性肝炎或者原發性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC），70%~85%的PSC患者會合並IBD。這可能與疾病狀態下長壽命的記憶型T細胞歸巢至肝髒或腸道時再次被激活相關。有趣的是，臨床資料表明合並PSC的IBD患者，其腸道病變程度較輕；2011年Frence在美國消化疾病周會議上解釋了其潛在原因之一：肝損傷後釋放的NKT細胞能夠介導結腸抗炎反應及促進白介素10的產生。
本課題組通過過繼回輸淋巴細胞的小鼠實驗證明NAFLD小鼠以T細胞為主的腸道來源淋巴細胞可以遷移至肝髒，並且誘導肝髒內T細胞活化及肝損傷，同時脂肪變性的肝髒對腸道淋巴細胞的趨化能力增強。另有動物實驗表明，對高脂飲食的脂肪肝小鼠用葡聚糖硫酸鈉誘導結腸炎後，能夠加重其肝髒炎症和纖維化。以上這些研究均是對免疫因素參與“腸肝對話”的有力證明。
前景與挑戰
目前臨床已開始重視腸肝對話在治療中的意義。例如，抗菌治療能夠有效降低肝硬化患者靜脈曲張出血的風險，益生菌治療可以預防肝硬化自發性腹膜炎的發生，VSL#3治療能夠改善NAFLD、酒精性肝硬化及慢性丙型肝炎患者的肝功能，這些表明調控腸道菌群在某些慢性肝病中是可行的輔助治療。
然而目前仍然存在許多尚待解決的問題，如腸道微環境變化更深入的研究：參與疾病的靶菌群及代謝產物，真菌及其他微生物的變化，腸道微生物間的相互作用，臨床應用中補充益生菌的種類、劑量、時間，“腸肝對話”中復雜的免疫調控情況等。這些問題仍缺乏深入的基礎研究和大樣本的隨機對照臨床研究。
