他克莫司（Tarolimus，Tac）屬於鈣調磷酸酶抑制劑（CNI），其免疫抑制作用機制主要是通過與Ｔ淋巴細胞內的FK506受體結合蛋白-12（FK-BP-12）結合，形成Tac-FKBP-12復合體，該復合體與鈣調磷酸酶結合，並抑制後者的活化，在分子水平上干擾、抑制白細胞介素2（IL-2）的合成，抑制細胞毒性T淋巴細胞向移植物的浸潤，從而達到預防和（或）治療排斥反應的目的。
證據表明，以Tac為基礎抑制方案顯著降低了肝移植後急性排斥反應、耐皮質激素排斥反應、難治性排斥反應以及慢性排斥反應的發生率，顯著改善了移植物功能，減少了皮質激素的用量，並降低了巨細胞病毒（CMV）等感染的發生率。目前，Tac已經成為肝移植受者主要的免疫抑制劑。
在肝移植受者中，目前以Tac為基礎的免疫抑制方案主要有Tac＋硫唑嘌呤（或嗎替麥考酚酯）＋皮質激素、Tac＋皮質激素、Tac＋嗎替麥考酚酯（MMF）以及Tac單用等。由於治療窗狹窄，Tac的給藥劑量應遵循個體化原則，同時注意血藥濃度的監測。對於一些特殊人群如腎功能減退的受者，尤應重視Tac的給藥時機、劑量調整等。
Tac在成人肝移植中的應用
使用方法
一般推薦口服給藥，起始劑量為0.075～0.15mg·kg-1·d-1，分2次服用（早晨和晚上），最好用水送服。建議空腹，或者至少在餐前1h或餐後2～3h服用。如必要，可將膠囊內容物懸浮於水，經鼻飼管給藥。 無法口服或胃腸外給藥時才考慮靜脈用藥，總量0.01～0.05mg·kg-1·d-1，24h持續靜脈滴注，根據血藥濃度調整劑量。但應盡早（一般2～3d內）轉為口服給藥，從靜脈轉口服時，首次口服劑量應在停止靜脈用藥後8～12h給予。
不論口服還是靜脈給藥，首次劑量宜在肝移植後24～48h內給予，腎功能不全者可根據情況推遲給藥。每天2次口服給藥間隔為12h。在維持治療期間，根據對排斥反應和受者的耐受性進行綜合評估的基礎上調整劑量。
一般情況下，Tac用於肝移植受者的起始劑量低於腎移植，目前國內推薦的起始劑量為0.10mg·kg-1·d-1。
血藥濃度的監測和目標濃度
血藥濃度的監測頻率根據臨床需要而定，理想的監測時間為開始服用後的第2天或第3天，抽血時間應為服藥前5～10min。移植後第1、2周每周檢測3次，第3、4周每周檢測2次，第5、6周每周檢測1次，第7～12周每2周檢測1次。特殊情況下，如肝功能改變、出現藥物不良反應、使用能改變Tac藥代動力學的藥物時，必須增加監測頻率。調整Tac劑量後，或從其他免疫抑制劑轉換為Tac後，也應進行血藥濃度的測定。
指南建議：移植後第1個月，目標濃度為10～15μg/L，第2、3個月為7～11μg/L，3個月以後為5.0～8.0μg/L，並維持在該水平。
藥物間的相互作用
口服Tac的生物利用度會受到食物的影響，建議在空腹或至少在餐前1h或餐後2～3h服用Tac，以獲得最佳吸收。
Tac主要經細胞色素P450 3A4代謝，因此理論上來講，同時使用能誘導細胞色素P450 3A4同工酶系統的藥物如巴比妥類、苯妥因、利福平、卡馬西平等可降低Tac的血藥濃度，而氟康唑、奧美拉唑、鹽酸維拉帕米等可抑制細胞色素P450 3A4同工酶系統的藥物則有可能增加血Tac的濃度。
Tac與已知有腎毒性藥物聯合應用時應慎重，如氨基糖甙類、兩性霉素B、萬古霉素、復方磺胺甲唑和非甾體類抗炎藥等；與更昔洛韋、阿昔洛韋等合用時有可能會增加這些藥物的神經毒性。此外，服用Tac時有可能導致高鉀血症或加重原有的高鉀血症，因此服藥期間應避免攝入大量的鉀或服用保鉀利尿劑。
Tac在不同肝移植受者中的應用
老年肝移植受者
一般認為，對於老年受者，Tac的起始用量和目標血藥濃度並不需特別調整，而維持劑量和維持期的目標血藥濃度可控制在普通人群的下限水平。與此同時，應加強血藥濃度的監測，尤其是伴有其他疾病而同時服用多種藥物者，不論是開始服用一種新的藥物還是停用一種藥物，都應監測血Tac濃度，直至重新達到穩態目標血藥濃度。
兒童肝移植受者
一般而言，由於兒童對Tac的代謝和清除較快，因此需要給予較高的單位體重劑量才能達到與成人相同的血藥濃度。在兒童肝移植受者中，Tac起始口服劑量略高於成人受者，目標全血濃度谷值則與成人相當。
妊娠肝移植受者
絕大多數生育期婦女肝移植後懷孕後都可獲得滿意的妊娠結局，不過一般建議在移植1年後再考慮妊娠以降低早產的風險。妊娠後，由於體重和體內分布容積的增加，免疫抑制劑的用量可能有所增加。不過，對於接受以Tac為基礎免疫抑制劑的女性肝移植受者，一項回顧性的研究（肝移植受者55例）發現，在整個妊娠期間（平均受孕時間為肝移植後26個月）Tac的日均用量和平均全血濃度谷值基本上穩定在妊娠前水平。
對於肝移植後妊娠的婦女，建議給予最小劑量的Tac以維持目標全血濃度谷值在4～8μg/L。同時，由於所有肝移植後的妊娠婦女都屬於高危人群，因此，移植醫生和婦產科醫生都應對妊娠期間的移植受者進行密切隨訪。
乙型肝炎病毒（HBV）感染的肝移植受者
對於HBsAg陽性的肝移植受者，近年來使用抗乙型肝炎球蛋白（HBIG）聯合拉米夫定治療已成為預防肝移植術後乙型肝炎復發的標准方案，95%以上的受者可以避免HBV再感染，Tac的用藥方案與一般受者相似。一旦發生HBV再感染，很容易導致移植物損傷和功能衰竭。對於已經感染HBV的肝移植受者，應注意調整Tac的用量，使血藥濃度維持在治療窗內。
丙型肝炎病毒（HCV）感染的肝移植受者
對於HCV感染的肝移植受者，以Tac為基礎的、無皮質激素方案（Tac＋MMF或Tac單藥治療）是一種更好的選擇。Tac在這些受者中的起始劑量和目標濃度與一般肝移植受者並無明顯差別。需要指出的是，HCV感染可影響Tac的代謝，增加其血藥濃度，這一過程可隨著抗病毒藥物的應用、HCV相關性炎症反應的消除而改善。
原發病為肝癌的肝移植受者
建議Tac的起始用量可略低於一般肝移植受者，目標血藥濃度在移植後第1個月為8～10μg/L，第2、3個月為6～8μg/L，3個月以後為5～6μg/L並維持，同時可考慮早期撤除皮質激素。
原發病為自身免疫性肝病的肝移植受者
一旦受者發生自身免疫性肝病，如果已經撤除皮質激素者，可重新加用皮質激素，同時適當減少Tac的用量，必要時可加用硫唑嘌呤（Aza）。Tac的目標血藥濃度可維持在5μg/L左右。
CMV感染的肝移植受者
對於CMV感染的高危人群，以Tac為基礎的免疫抑制方案（尤其是無皮質激素方案、單藥或兩聯方案）有一定的優勢。同時，考慮給予更昔洛韋等預防性治療。對於出現CMV感染相關臨床症狀的受者或診斷為CMV病的受者，發病期間在密切監測肝功能的情況下，可考慮減少或停用免疫抑制劑直至感染恢復，然後重新調整Tac劑量。
腎功能或肝功能損害的肝移植受者
腎功能受損
對於伴有腎功能不全的受者，建議術後推遲使用Tac，可加用單克隆抗體（抗IL-2受體），然後根據腎功能恢復情況給予最低推薦劑量（即推薦劑量的下限）的Tac，同時根據具體情況進一步調整劑量。在治療過程中出現腎功能損害的受者，Tac的劑量可減少20%，目標全血濃度谷值可維持在6μg/L（4～8μg/L）。
肝功能受損
對於移植後肝功能延遲恢復、膽汁排出量不足以及原因不明的肝功能受損但高度懷疑與藥物相關的受者，建議減少Tac的用量或停藥，然後根據肝功能恢復情況給予較低劑量的Tac口服（0.05～0.075mg·kg-1·d-1）。對於接受擴大標准供者的肝髒移植者，也建議減少Tac的用量。
Tac在部分肝移植受者中的應用
目前，在活體肝移植中比較常用的免疫抑制方案包括單克隆抗體誘導（如巴利昔單抗）＋Tac（＋皮質激素）和Tac＋MMF（＋皮質激素）。
單克隆抗體（巴利昔單抗）
可在手術當天和術後第4天分別靜脈給予20mg各1次。
Tac
起始口服劑量為0.05～0.075mg·kg-1·d-1，分2次給藥，移植後24h（最好6h）內給藥。目標全血濃度谷值：移植後前3個月（或更早期，如術後2周）為10～15μg/L，此後維持在5～10μg/L。
皮質激素
可在術中靜脈給予甲潑尼龍500～1000mg，隨後逐漸減量，1周後可改為潑尼松20mg口服，每天1次，此後根據情況可進一步減量，1～2個月後停用。
MMF
由於肝移植後1周MMF的口服利用度和血藥濃度低（1個月後改善），因此，術後早期（前3～5d）MMF可靜脈用藥（1g，每天2次），受者耐受口服流質後改用口服。
需要指出的是，以成人活體肝移植為例，其使用的肝右葉移植物一般只占全肝的50%～60%，盡管移植後2周即可再生至全肝的90%以上，但早期肝髒對藥物的代謝能力仍然有限，如果按照全肝移植的劑量給藥容易導致早期血藥濃度過高，因此在移植後前3個月，Tac的劑量較全肝移植減少一半左右即可達到相似的血藥濃度，此後兩者劑量需求無明顯差別。
Tac與CsA在肝移植受者中的相互轉換
CsA轉換為Tac
對於由CsA轉換為Tac的受者，建議在停用CsA後24h開始使用Tac，空腹給藥，或至少餐前1h或餐後2～3h口服。
（1）因排斥反應而轉換者：Tac的用量為0.1～0.15 mg·kg-1·d-1，分2次給藥，目標全血濃度谷值為5～15μg/L；
（2）因CsA毒性而轉換者：Tac的用量為0.05～0.1 mg·kg-1·d-1，分2次給藥，目標全血濃度谷值為5～8μg/L。
Tac轉換為CsA
對於由Tac轉換為CsA的受者，建議在停用Tac後24h開始使用CsA。CsA首次給藥劑量依賴於移植受者的肝腎功能情況和全血Tac濃度谷值。以微乳化CsA為例（因不能耐受Tac不良反應而轉換）：首次劑量為2～3 mg·kg-1·d-1，分2次服用，目標血藥濃度谷值為0.0416～0.1248μmol/L（0.050～0.150mg/L）。
肝移植受者中常用的以Tac為基礎的免疫抑制方案
三聯方案
Tac＋小劑量MMF＋皮質激素
Tac的起始劑量為0.1mg/kg，目標濃度同前。MMF的起始劑量為0.75g，每12h 1次，1個月後減至0.5g，每12h 1次。皮質激素的使用，術中給予甲潑尼龍500～1000mg或5mg/kg靜脈注射，術後第1天為200mg/d，至第5天為40mg/d（每天減40mg），第6天開始改用潑尼松20mg/d口服，此後逐漸減量，第1、2、3個月分別給予潑尼松15～20mg/d、10～15mg/d和5～10mg/d口服，從第4個月起可根據具體情況考慮完全撤除皮質激素。
Tac＋Aza＋皮質激素
Tac的起始劑量為0.1mg·kg-1·d-1，目標濃度同前。Aza的用量為1～2mg/d，單次給藥，靜脈或口服。皮質激素用法同前。
二聯方案
無抗體誘導的Tac為基礎的二聯方案 Tac＋皮質激素。
Tac的起始劑量為0.1mg·kg-1·d-1，分2次給藥，前6周的目標血藥濃度為10～15μg/L，此後<10μg/L。皮質激素用法同前。
抗體誘導的Tac為基礎的兩聯方案 巴利昔單抗＋Tac＋皮質激素。
巴利昔單抗於術中和移植後第4天各靜脈注射20mg1次。Tac的起始劑量為0.1～0.15mg·kg-1·d-1，目標濃度同前。皮質激素用法同前。
