我國慢性乙型肝炎患者數量眾多，病情多樣，而經濟承受能力差距較大，各種抗HBV藥物的價格和療效、不良反應、耐藥率等都各不相同。因此，在“精准醫學”的國際呼聲越來越高的大背景下，循證醫學證據支持的個體化治療方案已經成為我國臨床慢性乙型肝炎治療的重要策略之一。
首個個體化治療方案--“路線圖”概念的起源
“路線圖”概念是最早的慢性乙型肝炎個體化治療方案，是在2007年由Keffee等國際權威專家組成的專家小組討論提出的。其理論依據來源於一項名為GLOBE的國際多中心Ⅲ期臨床試驗，這是迄今為止在慢性乙型肝炎患者中進行的全球最大規模的並首次納入中國大陸患者的注冊臨床研究。GLOBE研究證明了替比夫定(LdT)治療慢性乙型肝炎患者2年的應答率顯著高於拉米夫定(LAM)，同時提示，抗病毒治療24周，HBV DNA檢測不到(<300 copies/mL)的患者，2年療效更佳，且耐藥率更低。
基於此項研究結果，專家小組認為根據核苷(酸)類似物治療早期的病毒學應答情況，可以預測治療療效和耐藥風險。他們將治療24周時的不同HBV DNA水平，定義為三種應答，即完全病毒學應答(HBV DNA<300 copies/mL)、部分病毒學應答(<104 copies/mL)和病毒學應答不佳(≥104 copies/mL);並建議在24周評估後，不同應答的患者選擇不同的治療策略，完全病毒學應答者維持原藥物治療，部分病毒學應答者需加用另一種無交叉耐藥的藥物，病毒學應答不佳患者加用更強效的藥物。阿德福韋酯(ADV)治療時，則需將應答評估時間推移至48周。
前瞻性研究驗證“路線圖”概念
由南方醫科大學南方醫院侯金林教授牽頭，中國開展了世界上首個前瞻性驗證“路線圖”概念的臨床研究(EFFORT研究)。該研究為多中心、開放標簽、隨機、對照研究，研究共納入606例核苷(酸)類似物初治的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者。患者隨機分入優化治療組和單藥治療組，優化治療組接受LdT治療24周評估早期應答，獲得早期應答者(HBV DNA<300 copies/mL)繼續LdT治療，未獲得早期應答者(HBV DNA≥300 copies/mL)加用ADV治療至104周;單藥治療組患者接受LdT治療至104周，如有病毒學突破的患者則加用ADV。
結果顯示，104周時，優化治療組的完全應答率高於單藥治療組(76.7% vs. 61.2%，P<0.001)，而耐藥率顯著低於單藥治療組(2.7% vs. 25.8%，P<0.001)。同時，24周應答不佳及時加用ADV的患者中，僅有0.5%的患者發生耐藥。4例患者獲得HBsAg轉陰，均為基線HBV DNA<109 copies/mL，其中3例在24周時獲得早期病毒學應答。治療104周，137例患者獲得HBeAg血清學轉換，其中133例(97.1%)患者達到了HBV DNA<300 copies/mL。治療24周獲得早期病毒學應答的患者，治療至104周時，88.6%的患者維持病毒學應答，41.3%的患者獲得了HBeAg血清學轉換。
這項研究證實了“路線圖”方案可以大幅度降低耐藥發生率，並提高了抗病毒效力。另外，結果提示，早期病毒學應答對於獲得HBeAg血清學轉換非常重要。
除了上述中國研究中，LdT加用ADV的優化方案外，也有其他研究對LdT的其他聯合優化方案進行了驗證。泰國Piratvisuth等的研究證明，LdT應答不佳患者加用替諾福韋酯(TDF)治療至52周，93%的患者獲得了病毒學應答。此外，中國香港的一項研究則支持LdT應答不完全患者換用恩替卡韋(ETV)。
替比夫定“路線圖”是亞洲最具成本效益的治療方案
不同藥物的“路線圖”模型以及單藥治療的成本效益是治療選擇的重要依據。香港中文大學Lui等聯合南方醫科大學南方醫院、台灣、新加坡、泰國、德國、馬來西亞的研究人員，對慢性乙型肝炎路線圖模型應用TDF作為挽救治療在不同國家的成本效益進行了評估。
研究所應用的路線圖模型為LAM或LdT治療24周，應答不佳患者換用TDF，治療1年耐藥患者加用TDF，研究者將其與TDF和ETV單藥治療的成本效益進行比較。LAM治療1年耐藥後加用TDF作為參照組。他們通過計算相對於參照組的增量成本效益比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)分析不同治療方案的成本效益。
結果證明，如以治療2年HBV DNA檢測不到為有效性標准，在亞洲，對於HBeAg陽性患者而言，LdT和LAM路線圖模型的ICER最低，是最具成本效益的治療方案;而對HBeAg陰性患者而言，如果TDF的價格與ETV相當，LdT路線圖是最具成本效益的方案，而如果TDF的價格與LdT相當，則TDF單藥治療是最具成本效益的方案。
研究者指出，如果能在基線選擇低HBV DNA和高ALT水平的患者給予LdT治療，LdT治療的成本效益會進一步提高。同時，該研究證明，想要獲得HBeAg血清學轉換需要更高的治療成本，強效的抗HBV藥物並不具有高HBeAg血清學轉換率，LdT治療的HBeAg血清學轉換率較高，想要實現有限療程的患者，可以采用LdT的路線圖方案。
總之，“路線圖”概念為優化低耐藥基因屏障藥物的治療管理提供了思路。大規模前瞻性研究證明，LdT聯合ADV的路線圖模型能夠改善應答不佳患者的預後，並降低耐藥率。而在亞洲，LdT換用TDF或者加用TDF的路線圖模型被證明為最具成本效益的治療方案。
