酮康唑口服制劑的命運戛然而止。
日前，國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱“食藥監總局”)發布通知稱，用於治療真菌感染的藥品酮康唑口服制劑因存在嚴重肝毒性不良反應，使用風險大於效益，即日起停止酮康唑口服制劑在我國的生產、銷售和使用，撤銷藥品批准文號。
早在2011年8月，國家藥品不良反應監測中心發布的藥品不良反應信息通報就提醒警惕酮康唑口服制劑的嚴重肝毒性。該中心病例報告數據庫中有關酮康唑口服制劑的嚴重不良反應/事件病例報告中，涉及肝毒性的不良反應表現為92例次，占嚴重病例的58.60%，主要不良反應表現為肝功能異常、肝損傷、肝炎、肝中毒等。
《中國經營報》記者發現，事實上，第一例被通報肝損傷的是中成藥壯骨關節丸。2001年國家藥品不良反應監測中心第一期藥品不良反應信息通報表示，壯骨關節丸可能引起肝損害。2008年10月該藥品再次登上藥品不良反應信息通報，通報直言“壯骨關節丸引起的肝損害問題依然突出”。藥品不良反應監測中心再次收集了47例壯骨關節丸肝損害報告，少數病例存在超劑量、長期服用的情況，大部分患者日用藥劑量符合說明書的規定。
這也是迄今為止唯一一種被通報過兩次用藥風險的中成藥，但即使如此，壯骨關節丸仍未退市。
危害多年
本報記者了解到，酮康唑是老一代抗真菌藥物，由於其口服制劑所引起的藥物性肝損害發生率明顯高於其他抗真菌藥物，在廣州的大醫院已經淘汰十多年。去年香港衛生署也因同樣原因禁止酮康唑口服制劑在香港銷售。
早在2011年8月，國家藥品不良反應監測中心發布的第40期《藥品不良反應信息通報》就提醒警惕酮康唑口服制劑的嚴重肝毒性。
酮康唑口服制劑是咪唑類抗真菌藥，在我國上市的有片劑和膠囊劑，規格為200毫克，商品名為“裡素勞”。主要用於念珠菌病、皮炎芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、著色真菌病等系統性感染的治療。
根據《藥品不良反應信息通報》顯示：2004年1月1日至2011年7月12日，共有1621例酮康唑口服制劑病例報告。涉及不良反應表現為2314例次，不良反應/事件主要為胃腸系統損害、皮膚及其附件損害、中樞及外周神經系統損害、肝膽系統損害、全身性損害等；其中嚴重病例116例，占所有報告7.16%，其中死亡病例2例，嚴重病例涉及不良反應表現為157例次，其中有肝中毒體征或症狀的有92例次，占所有嚴重病例的58.60%，主要不良反應表現肝功能異常、肝損傷、肝炎、肝中毒等。
鑒於酮康唑口服制劑存在嚴重的肝毒性，通報建議醫護人員和患者只有當其他抗真菌藥物治療無效，且使用的效益大於風險時，才考慮使用本品。同時，患者在治療前應先進行肝功能檢查，且在治療期間定期檢查，監測可能由肝毒性引發的體征和症狀，以減少嚴重不良反應的發生。
此外，患者須嚴格按照說明書規定的用法用量服藥，不得超劑量使用。如出現尿黃、黃疸、食欲減退、倦怠乏力、肝區疼痛、惡心等症狀，要立即停藥，並及時就醫。
但直到6月30日，食藥監總局才發布通知表示，由於酮康唑口服制劑存在嚴重肝毒性不良反應，即日起停止生產銷售使用。
公開資料顯示，藥物性肝損傷(DILI)已成為過去50年藥物因安全性問題撤市的最常見原因。藥物性肝損傷是指在藥物使用過程中，因藥物本身或及其代謝產物，或由於特殊體質對藥物的超敏感性或耐受性降低所導致的肝髒損傷。
據業內專家介紹，由於多數藥物導致嚴重藥物性肝損傷的發生頻率較低，而且上市前近千位受試者的標准藥物研發數據庫中可能不會出現任何案例，所以DILI往往在上市後的大規模使用中才會暴露出來，這無疑會對新藥使用帶來致命打擊。在新藥申請中，只有最明顯的具有肝毒性的物質可以在1000~3000人的研究中觀察到嚴重藥物性肝損傷，多數因肝毒性撤市的藥物導致死亡或肝移植的頻率常小於1/10000，所以即使幾千人參與的臨床研究，也很難發現1例這樣的事件。
在過去的50年間，異丙肼、替尼酸、本惡洛芬、溴芬酸、曲格列酮、尼法唑酮等均因藥物性肝損傷撤市。美國食品藥品管理局(FDA)1975~2007年撤市的77種藥物中，以肝損害藥物為最多，達11種，占比14%。
北京大學人民醫院副院長、北京大學肝病研究所所長、中華醫學會肝病學分會主任委員魏來教授曾公開表示，2013年研究表明：我國導致藥物性肝損傷的藥物居首位的是抗結核藥，占比為31%，第2位是補充和替代藥物及中草藥，占比為19%，第3位是抗生素，占比為10%。
中華醫學會消化病分會肝膽協作組副組長、安徽醫科大學第一附屬醫院消化科許建明教授開展的急性DILI全國多中心回顧性病例調查(13個地區、1541例)、急性重症DILI病例全國多中心調查(16個地區、340例)顯示，我國藥物性肝病住院診治數有升高趨勢，急性重症DILI死亡數和惡化出院數比例大，缺乏有效治療措施。中藥制劑是導致我國急性DILI及其致死的主要種類之一，需要特別關注，努力尋找臨床研究的突破點。
兩次通報
事實上，第一例被通報肝損傷的是中成藥壯骨關節丸。
2001年11月，國家藥品不良反應監測中心第一期藥品不良反應信息通報表示：近年來，國家藥品不良反應監測中心收集到的病例報告和文獻報道中，關於使用壯骨關節丸引起的可疑藥品不良反應病例報道主要為肝損害、高血壓和過敏性疾病等，其中肝損害110例，高血壓38例。壯骨關節丸引起的肝損害主要為膽汁瘀積型肝炎。現有資料提示壯骨關節丸可能引起肝損害。建議壯骨關節丸應在醫師指導下嚴格按照適應症使用，避免大劑量、長療程服用。服用本品者，尤其老年患者或有肝炎病史患者在治療期間應注意肝功能監測。
2008年10月，國家藥品不良反應監測中心發布第16期《藥品不良反應信息通報》，本期通報為壯骨關節丸安全性問題專刊。2001年，國家藥品不良反應監測中心曾通報壯骨關節丸引起肝損害等不良反應的情況。此後，我中心一直高度關注該品種的安全性問題，尤其是與用藥相關的肝損害。
壯骨關節丸是治療退行性骨關節病常用中藥口服復方制劑。2005年版《中國藥典》處方為：狗脊、淫羊藿、獨活、骨碎補、續斷、補骨脂、桑寄生、雞血籐、熟地黃、木香、乳香、沒藥；功能與主治：補益肝腎，養血活血，舒筋活絡，理氣止痛。用於肝腎不足、血瘀氣滯、脈絡痺阻所致的骨性關節炎、腰肌勞損，症見關節腫脹、疼痛、麻木、活動受限。
2001年11月19日，國家藥品不良反應監測中心首次通報了壯骨關節丸引起肝損害等不良反應情況，通報發布後，國家中心仍陸續收到與壯骨關節丸相關的病例報告，其肝損害問題依然存在。
國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫中，與壯骨關節丸相關的病例報告整體呈現兩個特點：一、是近年來壯骨關節丸涉及的病例報告數量呈增長趨勢，二、是不良反應表現以肝損害為主。2001年11 月~2008 年5 月27 日，該中心病例報告數據庫共收到相關病例報告158例，不良反應表現主要為皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃痛、血壓升高、肝功能異常。其中表現為肝損害的有47例，約占全部病例報告的30%。
病例報告數據庫數據分析提示：壯骨關節丸與肝損害的關聯性較為明確，但發生機制尚待進一步研究。故建議臨床醫師在用藥過程中密切監測肝功能，肝功能異常或特異體質者慎用；建議患者嚴格遵醫囑用藥，避免大劑量、長期連續用藥；一旦出現納差、尿黃、皮膚黃染等症狀應及時停藥就醫。
《通報》提醒臨床醫師在選擇用藥時，應進行充分的效益、風險分析，並在用藥過程中密切關注其嚴重不良反應；提醒相關生產企業應對壯骨關節丸引起肝損害的發生機制進行深入研究，及時采取有效措施，最大限度減少同類藥品不良反應的重復發生，保障公眾的用藥安全。
值得注意的是，同在2008年10月，國家藥品不良反應監測中心發布關於痔血膠囊的通報。通報稱，中心陸續收到痔血膠囊涉及的藥品不良反應報告，到2008年9也25日，已達35例。其中，21例不良反應描述為肝功能異常、膽汁淤積型肝炎、藥物性肝炎。
此後，食藥監總局表示，在收到國家藥品不良反應監測中心發布的痔血膠囊可能引起肝損害的信息通報後，該局已要求四川省食品藥品監管局監督相關企業暫停該藥品的生產、銷售，並召回相關產品，目前正密切關注該藥品的召回情況。痔血膠囊的生產廠商立即了停止該藥的生產、銷售和使用，並全面召回此藥。
三種因嚴重肝毒性不良反應問題被通報，只通報一次的兩種藥品都被下架，為何唯一一種被通報過兩次的壯骨關節丸還能上市銷售？
據了解，目前，食藥監總局對那些存在嚴重肝毒性不良反應的藥品組織進行了再評價，再評價的結論分別是什麼？對壯骨關節丸采取過那些監管措施？本報記者為此致函國家食藥監總局尋求采訪，但截至發稿前，該局未對此做出回應。
