到目前為止，肝癌的病因還不很清楚，但現在普遍認為下述的因素可能與肝癌的發病有關。
⑴肝病與肝癌的關系：目前臨床上已注意到肝癌的患者常有急性肝炎→慢性肝炎→肝硬變的病史。從病理學的角度分析，在原發性肝細胞癌病人中，約有50－80％的病例伴有肝硬變：而原發性肝癌的膽管上皮細胞癌中，有18.2～50％病例伴有肝硬變。這一數字說明這兩種疾病的密切關系，肝癌可能是肝硬化所引起的肝細胞過度再生的結果。另外通過對肝癌病人乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的測定，發現肝癌病人HBsAg的陽性率高達81.82％。這一結果似乎說明以前曾患過乙型肝炎，但兩者的關系，尚有待進一步研究。但有一點可以肯定，預防病毒性肝炎，肝硬變，對減少肝癌的發生是十分重要的。
⑵黃曲霉及其霉素：大量的科學試驗已經證明，用含有黃曲霉菌或其毒素的食物，喂養實驗動物，可引起動物的肝癌。所以有人認為非洲的南部比較潮濕，食物易發生霉變少，肝癌的發病率也比較低。易發生霉變的食物有大米、麥子、大豆、花生、玉米。
⑶其他：食入過多含有亞硝胺類化合物的食物，寄生蟲病（主要提肝吸蟲即中華分支睾吸蟲）。
