歷來認為肝癌的病程很短，通常不超過6個月，隨著甲胎球蛋白(AFP)檢測的廣泛應用和各種定位方法的進步，1～2ｃｍ小肝癌的檢出，使人們對肝癌的自然病程有了新的認識。1981年上海醫科大學湯钊猷提出了肝癌自然病程的新概念。
原發性肝癌本身的自然病程可分為4個階段：
(1)早期亞臨床期：即由發病開始至亞臨床肝癌診斷成立。如從AFP在積壓中最早出現異常算起，中位時間約為10個月(實際可能更長)，即腫瘤長至目前定位手段能測出(即1～2ｃｍ)前所需時間。此期間除AFP低濃度上升無任何異常可見。早期診斷與定位仍困難。
(2)亞臨床期(Ⅰ期)：即由亞臨床期肝癌診斷成立至症狀出現(約8～9個月)。此期亞臨床肝癌的患者沒有任何症狀和體征，診斷主要依靠檢測AFP和B型超聲波、CT檢查等。此期腫瘤較小，手術切除的機會多，約90%可獲早期腫瘤切除，切除後5年生存率可達90%左右，提示多數病例其疾病仍處於可治愈階段而無明顯擴散。
(3)中期(Ⅱ期)：指由症狀體征出現到黃疸、腹水或遠處轉移的出現，約4個月。此期各項檢查如酶學、肝功能、核素掃描等絕大多數均出現異常，故診斷已無困難。此期病人手術切除及5年生存率均只有20%左右，提示大多數病人已有腫瘤擴散。B超和CT檢查均能發現門靜脈支內已有癌栓。此期腫瘤中位直徑已達9～10ｃｍ。
(4)晚期(Ⅲ期)：指黃疸、腹水、遠處轉移的出現至死亡，僅約2個月。此期已缺乏有效延長病人生命的治療方法。門靜脈主干癌栓對不可逆的疾病過程起重要作用。
因此，原發性肝癌有一個相當長的自然病程，至少2年以上。因血中出現AFP異常時，腫瘤已發展到一定大小，實際上腫瘤的發生時間應當更早。
