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膽汁性肝硬化

    【概述】

    任何原因引起的肝內、外膽管疾病,導致膽汁淤積,皆可發展為膽汁性肝硬化。分原發性膽汁性肝硬化和繼發性膽汁性肝硬化。

    【診斷】

    診斷依據:①中年以上婦女,皮膚明顯瘙癢、肝大、黃瘤;②血清總膽固醇明顯增高,血清膽紅素輕、中度升高,鹼性磷酸酶增高,膽酸濃度增加;③igm升高,抗線粒體抗體陽性且滴度高。如能穿刺取得組織學證據,則更有助於確診。

    【治療措施】

    1.熊去氧膽酸

    heathcote等用熊去氧膽酸(每日14mg/kg)治療222例pbc患者,發現熊去氧膽酸可使膽汁淤積症的血清標志物得到改善,3個月內可使血清膽紅素明顯下降,血清鹼性磷酸酶、轉氨酶、膽固醇及igm均明顯下降,某些患者肝組織病變得到改善。

    2.d-青霉胺

    能降低肝內銅水平,抑制炎性反應,減輕纖維化,延長患者生存期,開始量為每日0.125g,每2周增加0.125g,直至維持量每日0.5g,應長期治療。嚴重不良反應有皮疹、蛋白尿、血小板或粒細胞減少,應每周查尿蛋白,4周後每月查1次,觀察白細胞計數變化,必要時需中止治療。

    3.免疫抑制藥

    ①環胞素a,對ts有明顯作用,但因有肝腎毒性不宜久用,每日10mg/kg,治療8周後血清鹼性磷酸酶明顯下降。②氨甲喋呤,早期小劑量(每日15mg,分3次口服,每周1次)應用可改善組織學變化。③硫唑嘌呤,可改善膽管的排洩,似對皮膚瘙癢有效,但副作用較大,且不能阻止肝細胞功能衰竭。用量為2mg/kg,需長期用藥。

    4.對症治療

    (1)瘙癢     可用抗組織胺藥物,如非那根、撲爾敏、苯海拉明等。消膽胺每日5~10g,劑量從小量開始,以能控制瘙癢為度。氫氧化鋁,每日4~20g,能與膽汁酸結合,對肝性瘙癢有效。

    (2)骨質疏松及骨化 可采用維生素d每日1~2萬u肌肉注射。葡萄糖酸鈣每日15mg/kg,稀釋到葡萄糖液靜脈滴注,每日1次,10日1療程,需要時間隔2~3月重復1療程。

    (3)夜盲症 維生素a,每日2.5~5萬u。血清鋅低於正常可口服硫酸鋅,每日220mg,連服4周,至暗適應恢復正常。

    (4)凝血機制障礙者 維生素k1,每日10mg。

    (5)肝移植 pbc終末期患者為肝移植對象。

    (6)飲食 低脂肪(每日50g以下)、高糖、高蛋白飲食,多食蔬菜。

    (7)食道胃底靜脈曲張破裂出血、肝昏迷治療同肝硬化。

    【病因學】

    膽汁性肝硬化分原發性膽汁性肝硬化(primary      biliary cirrhosis,pbc)和繼發性膽汁性肝硬化(secondary biliary      cirrhosis)。後者由肝外膽管長期梗阻引起。一般認為pbc是一種自身免疫性疾病,淋巴細胞被激活後,攻擊中、小膽管,導致炎症反應。組織學上,頗似宿主對移植物的排斥反應。與肝髒同種移植的排斥反應有許多相似之處。臨床上,病情緩解與惡化交替出現,常伴有其他自身免疫性疾病,如干燥綜合征,系統性紅斑狼瘡,類風濕性關節炎及慢性淋巴細胞性甲狀腺炎等。體液免疫顯著異常,抗線粒抗體陽性率達90%~100%,80%患者其滴度大於1:80,有人在研究pb      c時,甚至把抗線粒體抗體陽性作為病例納入標准。部分患者尚有抗核抗體、類風濕因子、甲狀腺抗體等,這些抗體與相應抗原可形成大的免疫復合物,通過補體系統引起免疫損傷。

    【病理改變】

    肝髒腫大,呈淡綠色,表面平滑或呈現出      細顆粒狀,質地堅硬。組織損傷,大致呈如下過程:有淋巴細胞,漿細胞浸潤,igm及免疫復合物沉積,是肉芽腫的成因。膽汁返流、膽管損傷及膽管周圍炎症,導致膽管破壞與小膽管增生,匯管區周圍炎症及瘢痕形成合分隔形成,周邊區淤膽及銅、鐵沉積,進一步損傷肝細胞,纖維變伸展,最終導致肝硬化。依據pbc的發生發展過程,將pbc的病理變化分為4期。

    第一期,膽小管炎期,其特征為肝小葉間膽管或中隔膽管的慢性非膿性炎症,膽小管管腔、管壁及其周圍有炎性細胞浸潤。主要為淋巴細胞、漿細胞。匯管區因炎性細胞浸潤而擴大,並有肉芽腫變,但肝細胞及界板正常。

    第二期,膽小管增生期,膽小管由於慢性炎症的進行性破壞,代之以纖維組織,多數匯管區難以發現小葉間膽管,但有不典型小膽管增生,此期仍可見肉芽腫。肝小葉周圍毛細膽管極度擴張,含濃縮膽栓,毛細膽管破裂,形成膽糊,其周圍肝細胞腫脹,胞漿疏松呈透亮網狀,即羽毛樣變性。

    第三期,瘢痕形成期,匯管區膠原含量增多而炎細胞及膽管減少,偶見淋巴濾泡伴生發中心,中等大小匯管區纖維化最著,肉芽腫不常見,纖維分隔自匯管區向另一匯管區伸展,或向肝小葉延伸,由於碎屑樣壞死的並存以及淤膽,鐵、銅的沉積,引起肝細胞損傷,以致界板模糊不清。

    第四期,肝硬化期,匯管區纖維隔互相擴展和連接,分割肝小葉形成假小葉,可見再生結節,一般為小結節性肝硬化,也可呈不完全分隔性,假小葉中央有壞死。

    【臨床表現】

    90%發生於女性,特別多見於40~60歲的婦女,男:女為1:8      。有報道妊娠時發病者約占10%,該病起病隱襲,發病緩慢。

    1.早期

    症狀僅有輕度疲乏和間歇發生的瘙癢,1/2有肝腫大,1/4有脾腫大,血清鹼性磷酸酶及γ-gt升高常是唯一的陽性發現,日輕夜重的瘙癢作為首發症狀達47%。1/4患者先有疲乏感,且可引起憂郁症,之後出現瘙癢。黃疸作為首發表現者占13%,此類患者常有肝脾腫大,可有黃疣,角膜色膜環,肝掌,蜘蛛痣,抓痕部位有蝶形皮膚色素斑,皮膚變粗、變厚,可能與抓傷和維生素a缺乏有關。

    2.無黃疸期

    少數患者血清膽固醇可高達8g/l,掌、跖、胸背皮膚有結節狀黃疣,也有沿膝、肘、臀肌腱、神經鞘分布者,杵狀指,長骨骨膜炎可伴有疼痛與壓痛。

    3.黃疸期

    臨床黃疸的出現標志著黃疸期的開始,黃疸加深預示著病程進展到晚期,壽命短於2年,此時常伴有骨質疏松、骨軟化、椎體壓縮,甚至發生肋骨及長骨骨折,這些與維生素d代謝障礙有關。

    4.終末期

    血清膽紅素直線上升,肝脾明顯腫大,瘙癢,疲乏感加重。慢性肝病征象日趨加重,伴食管胃底靜脈曲張破裂出血及腹水的患者增多。由於銅的沉積,少數可見角膜色素環。由於腸腔內缺乏膽鹽,脂肪的乳化和吸收不良,可發生脂肪瀉,此時維生素a、d、k吸收不良,可產生夜盲、皮膚角化、骨骼變化及凝血機制障礙。膽管造影示大膽管正常,小膽管扭曲。最後為肝功能衰竭,曲張靜脈破裂、肝性腦病、腹水、水腫伴深度黃疸,往往是終末期表現。

    伴隨疾病及其相關表現,2/3有結締組織病,自身免疫性甲狀腺炎也常見,還可伴硬皮病,鈣質沉著,雷諾氏現象,75%有干性角膜結膜炎,35%有無症狀性菌尿,肥大性骨關節病,1/3有色素性膽結石,另外還可有膜型腎小球腎炎及腎小管性酸中毒。

    【輔助檢查】

    1.實驗室檢查

    (1)血膽紅素增高     以直接膽紅素為主,尿膽紅素陽性,由於膽紅素從膽汁中排出減少,糞膽原及尿膽原均減少。

    (2)血清鹼性磷酸酶增高 鹼性磷酸酶的來源是膽小管上皮,pbc可在臨床症狀出現之前即有鹼性磷酸酶的明顯增高。

    (3)血脂增高     特別是磷脂和膽固醇增高最明顯,甘油三酯可正常或中度增高。

    (4)肝功能檢查     血清膽酸濃度增加,凝血酶原時間延長,早期注入維生素k後可恢復正常,晚期肝功能衰竭時則不能矯正。血清白蛋白在疾病早、中期正常,晚期則減少;球蛋白增加,主要為α2、β及γ球蛋白增高。

    (5)免疫學檢查 抗線粒體抗體的陽性率可達90%~100%,可作為診斷的重要參考。此抗體在慢性活動性肝炎的陽性率為10%~25%,少數隱匿性肝硬化、系統性紅斑狼瘡及類風濕性關節炎也可陽性。1/3患者有抗膽管細胞抗體,少數有抗平滑肌抗體和抗核抗體,1/2類風濕因子陽性。血清igm可增高。

    抗線粒體抗體、鹼性磷酸酶、igm三者並存對pbc有確診意義。

    2.膽道造影

    可用靜脈法、經皮經肝膽管造影或內鏡逆行膽管造影法,以除外肝外膽道梗阻。

    3.肝穿刺活檢

    活體病理檢查,有確診價值,但如膽汁淤積嚴重,或有出血傾向應慎重考慮,必要時行剖腹探查並活檢。

    【鑒別診斷】

    包括梗阻性黃疸,如總膽管結石、總膽管瘤、胰頭及膽管狹窄等,主要鑒別方法為膽道造影。應與下列疾病鑒別:

    1.慢性活動性肝炎

    凡抗線粒體抗體陽性,伴有膽淤及組織學上有膽管異常者,應首先除外慢活肝,我國慢活肝膽淤型較pbc多見,短期皮質激素治療的效果觀察有助於區別這兩種病。

    2.硬化性膽管炎

    此病少見,主要累及大膽管,上述免疫標志物陰性,且多有細菌感染性發熱,膽管系統造影可幫助鑒別。

    3.藥物引起的黃疸

    如氯丙嗪、甲基睾丸酮、磺胺、砷制劑等。多由個體過敏引起,有服藥史,在服藥後數周之內發病,黃疸可持續數年,常伴血嗜酸細胞增高,肝活檢沒有典型的pbc組織學表現。

    【預後】

    與血清總膽紅素、白蛋白、年齡、凝血酶原時間和水腫程度有關,1989年,dickson等根據這5項指標,制定了mayo評分。

    r=x1β1+x2β2+…xkβk

    x1=in血清總膽紅素(mg/dl),x2=in血清白蛋白(mg/dl),x3=年齡(歲),x4=in凝血酶原時間(秒),x5=水腫程度(0:無水腫,0.5:利尿劑可消除的水腫,1:利尿劑不能消除的水腫)。

    mayo常數:β1=0.871,β2=-2.533,β3=0.039,β4=2.38,β5=0.859

    s(t,x)=[s0(t)]exp(r-r0)

    r0為s0(t)的一危險計分常數,r0=5.07

    相應年限存活率s0(t)值為:

    時間(年)        1        2        3        4        5        6        7                    s0(t)        0.970        0.941        0.883        0.883        0.774        0.721        0.651              由以上公式即可推算出預後對象的相應年限生存概率。

    1994年同一實驗室又對該數學模型進行了修改,認為在對兩年內預後估計用新模型好,3~7年則用舊模型為優。
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