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膽汁型肝硬化藥物治療

    1.熊去氧膽酸

    熊去氧膽酸(UDCA)是一親水性二羟基膽酸(化學結構:3a,7β二羟基一5β膽烷酸),最早從中國黑熊膽汁中分離出來。口服未結合的UDCA後,30%~60%的劑量在小腸和大腸被動吸收,進行有效的肝攝取(>60%的所吸收量)。結合的UDCA然後分泌入膽管分支及小腸中,並進行肝腸循環,在末端回腸被大量重吸收。連續口服藥理劑量的環UDCA(每日 10~15mg/kg),它可成為肝內及體循環內主要的膽酸,占循環膽酸鹽的40%~60%。口服UDCA的吸收可由膽酸溶解而增強,因此,UDCA應在用餐時服用。同時服用某些藥物如醫用炭、含鋁抗酸劑、考來烯胺和考來替泊等時,由於腸道內結合,可降低UDCA的腸道吸收。因而,建議在服用這些干擾UDCA吸收的藥物5h後服用UDCA。值得注意的是UDCA的吸收和生物利用度在進展期膽汁淤積時可降低。腸道吸收後,UDCA進人門脈循環,然後被肝細胞的肝窦側膜的特異性勝酸轉運蛋白NTCP和  OATP攝取而進人肝細胞。在肝細胞內,UDCA主要與甘氨酸或牛磺酸結合,然後通過膽小管膜的 BSEP轉運至膽道系統,繼而進行肝腸循環。熊去氧膽酸的作用機制見表。

    表11* 熊去氧膽酸的作用機制

  主要作用

      替代肝腸循環中的內源性(疏水性)膽鹽(競爭性抑制內源性膽鹽的腸吸收)

      競爭受體(在毒性膽鹽引起細胞損害和細胞器部位)

  主要療效

      提高肝髒的排洩出能

      細胞保護作,阻止膽酸誘導的細胞溶解和調亡

      膜保護作用,防止膽酸誘導的膜損傷(線粒體、基膜和膽小管膜)

      抗氧作用

      免疫調節作用

  繼發療效

      減輕膽汁淤積

      改善肝功能和組織形態改變


    原發性膽汁性肝硬化(PBC)PBC是一種慢性膽汁淤積性疾病,以免疫介導的肝

內小膽管損傷為特征。膽管的持續性損傷導致膽汁分泌障礙,引起疏水性毒性膽酸滯留

並導致肝細胞損傷。所以,治療PBC的關鍵是抑制異常的免疫反應.減輕淤積膽汁的毒

性作用。

     (2)原發性硬化性膽管炎(PSC)PSC是一進展性膽汁淤積性肝髒疾病,以肝內和肝

外膽管狹窄及膽管纖維化,門脈和門脈周圍炎症為特征。PSC與PBC有類似之處,主要

有膽汁淤積和滯留的毒性膽汁的有害作用。已有實驗開始證明LJDCA治療PSC的作用。

        (3)妊娠性肝內膽汁淤積(ICP)ICP是妊娠後期(9個月後)出現的肝髒疾病,以孕

婦出現瘙癢,同時血清膽酸、轉氨酶和膽紅素升高為特征。雖然孕婦在分娩後預後很好,

但胎兒窘迫、早產及死胎的危險性增加,因此需要進行積極治療。初始的開放性實驗證明

UDCA可改善ICP孕婦的瘙癢及生化異常。

    (4)其他膽汁淤積性疾病 在對慢性植物抗宿主疾病、全腸外營養相關性肝病、藥物

    所致的膽汁淤積囊性纖維以及兒童膽汁淤積性疾病等的研究中,UDCA具有一定的改善臨床症狀和生化指標的作用,是一安全有效的治療藥物。

    2.腺昔蛋氨酸

腺昔蛋氨酸(Transmetil,思美泰)對體內轉甲基化和轉硫基化過程起關鍵的作用。腺苷蛋氨酸的缺乏可導致肝細胞膜磷脂甲基化降低,膜流動性減低,肝窦及毛細膽管底側膜的  Na”-K”-ATP酶活性降低,如轉硫基作用受限,肝細胞內半胱氨酸、谷脫甘肽及牛磺酸合成減。而谷胱甘肽及其結合物是促非膽汁酸依賴膽汁流的主要成分,這兩者的缺少可導致肝內膽汁淤積。這一藥物已被廣泛應用於妊娠期膽汁淤積、藥物性膽汁淤積、PBC、病毒性肝炎和酒精性膽汁淤積等。一些多中心隨機雙喜研究證實廠具有利膽保肝
作用,可促進黃疽消退和肝功能恢復,改善臨床症狀。一般以 500mg加人 5%葡萄糖液500ml或25ml內靜滴,每日2次,連續2~4周,以後改口服同一劑量的片劑1~2個月。

     3. 膽維他

    膽維他又名茴三硫、茴香腦三硫酮。膽維他能明顯增加對髒谷胱苷肽水平,顯著增強谷氨酸半脫氨酸合成酶、谷胱甘肽還原酶和谷眺甘肽硫轉移酶活性,降低谷胱甘肽過氧化酶的活性,從而促進膽汁分泌。同時,膽維他還可通過抗氧化、促進膽固醇分解和解毒等機制,發揮肝細胞保護作用。膽維他經口服後吸收迅速,生物利用度較高,服用後15~30min起效,lh後達血藥濃度峰值。成人口服每次25mg,1日3次。

    4.門冬氨酸鉀鎂

    門冬氨酸鉀鎂是鉀鹽與鎂鹽的等量混合物。在人體內門冬氨酸是草酰乙酸的前體。在三羧酸循環中起重要作用,同時也參加鳥氨酸循環,使體內的氨(NH3)與CO2結合生成尿素,這對穩定人體的內環境起一定的作用。鉀離子既是細胞生存的必需物質.也是高能磷酸化合物合成和分解的催化劑。鎂離子是多種酶的激活劑,也能使血管擴張,有利於腎血流量,利尿,降低顱內壓,增加腦組織的血液循環,改善代謝,因此可以用於療肝炎,有利於肝髒疾病恢復、膽汁分泌和排洩,故臨床用於治療中毒黃疸肝炎。常用量為20-40ml/d,加入10%葡萄糖溶液200-400ml中靜滴。

   5.肝素 肝素能有效改善循環,促進髒器的血液供應;能降低苷膽酸,有利於肝細胞的修復,促進尬細胞恢復功能。在內科治療肝內膽汁淤積症已有臨床證明。近來有人用語治療妊娠期肝內膽汁淤積症。

    6.中藥復方

    方劑(柴胡10,白芍10,茵陳15,黑山桅10,郁金15,垂盆草15,玄參15,生大黃10後下)有利膽退黃和降酶等功效。方解中,柴胡、白芍保護肝細胞;柴胡降低膽固,還有刺激內源性皮質激素分泌的作用;茵陳、郁金、生大黃促膽汁分泌;黑山桅降低血清膽紅素水平;垂盆草、玄參降低肝酶;丹參有鈣通道阻滯劑及抗氧自由基作用,並改善微循環;生大黃促進腸蠕動導致輕瀉,中斷肝腸循環,還具有松弛奧狄括約肌的作用。

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