肝纖維化檢查結果
一。臨床及影像學診斷
任何慢性肝病尤其是慢性病毒性肝炎患者都有發生肝纖維化和肝硬化的可能性。因此對每一個此類患者都要仔細詢問病史和進行全面的體格檢查。以及早發現早期肝硬化的診斷線索。現代影像學手段如B型超聲。CT。磁共振成像（MRI）等可以發現肝包膜增厚。肝表面輪廓不規則或呈結節狀。肝實質的回聲不均勻增強或CT值增高。各葉比例改變。脾髒厚度增加及門靜脈和脾靜脈直徑增寬等。采色多普勒超聲檢查或放射性核素掃描可以測定肝髒動脈和門脈的血流量及功能性門體分流情況。
二。組織病理學檢查
到目前為止。經肝穿刺或經腹腔鏡肝活檢。進行組織病理學檢查仍是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標准”。1994年國際慢性肝炎新的分級。分期標准建議將肝髒纖維增生作為病情分期的依據。與分級（主要是炎症。壞死的程度）分別評分。國內也提出了相應的分級。分期建議。常規HE染色和各種細胞外基質的組織化學。免疫組織化學甚至分子孫原位雜交技術使我們從肝組織標本中得到期更多的有關肝髒纖維化方面的信息；計算機圖像分析等各種技術更能提供定量的資料以便於觀察抗纖維化治療的效果。但是肝活檢技術也有其局限性。因為慢性肝炎等病變雖然是彌漫性的。但很難保證一次取材能反映整個肝髒的全貌。尤其是肝纖維化和肝硬化時細針負壓肝穿刺難以獲得足夠的標本給診斷帶來一定的困難。為了藥物評價。應做到動態系列進行肝活檢組織病理學檢查。
三。肝纖維化的血清學診斷
鑒於肝髒穿刺組織病理檢查的局限性。人們一直致力於尋找血清學指標來監測肝纖維化的發展過程和判斷抗纖維化的療效。理想的肝纖維化血清學指標應具備一些條件：①肝髒特異性高；②能沒定肝髒纖維增生或降解的過程。反映肝髒纖維化的程度及肝髒實質和間質結構的紊亂；③不被血窦內皮攝取。不經膽道和腎髒排洩；④測定方法簡便易行。敏感性高。實際上現有的測定血清中細胞外基質成分的試驗都不完全符合這些條件。但是經過動物實驗和臨床病理研究發現了不少對判斷肝纖維增生有一定價值的指標。總的來說。在動物實驗中這些指標和肝髒中相應的細胞外基質成分及其mRNA水平有較好的相關性；在臨床研究中這些指標和肝組織病理學纖維化程度也有一定的關聯。慢性活動性肝病（所謂慢性活動性肝炎和活動性肝硬化）時高於非活動性肝病（慢性遷延性肝炎和非活動性肝硬化）。但是各組之間有較多的重疊。難以憑一次結果作出肯定的診斷；聯合應用多項指標和動態測定可能更有助於判斷纖維增生和纖維降解的相對強度。下面僅介紹研究較多的幾種肝纖維化血清學指標。
1。血清Ⅰ型膠原（CI）及Ⅰ型前膠原羧基端肽（PICR）
肝髒中Ⅰ型膠原含量較多。在肝纖維化和肝硬化晚期升高明顯。血清中含量和肝纖維化程度有較高的相關性。有人建立RIA方法並測定了正常人血清CI的含量的上限為197μg/L（M±2SD）。在急性肝炎不升高。在各種慢性活動性肝病中升高。且與肝髒纖維化積分的相關系數為0.67（P<0.0001）。而與肝髒炎症指數無相關性。在慢性肝炎和酒精性肝病中若血清CI高於300μg/L。則診斷肝硬化的特異性很高。在酒精性肝病患者血清CI升高且停止飲酒後其血清PICP水平降低。而此時血清CI水平無明顯變化。提示PICP能反映肝髒纖維增生情況。而CI反映的是肝髒原纖維的沉積。但是。CI和CPCP受骨代謝的影響較大。因而肝髒特異性較差。故限制了其臨床應用。
2。血清Ⅲ型膠原（CⅢ）及Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）
國外有人用RIA其所長測定了正常人的血清CⅢ的上40μg/L（M±2SD）。在慢性活動性肝病時升高。其升高可能是新分泌的過量的Ⅲ型膠布原從血窦內皮細胞的間隙漏到血循環。血清中CⅢ水平和肝組織纖維化有相關性（r=0.35，P<0.01）。且和炎症活動也有一定的相關性。國內報道血清CⅢ（PCⅢ）水平和肝組織纖維化程度密切相關（r=0.984，P<0.01）。並有人證明在慢性肝炎和肝硬化患者中血清PCⅢ和PⅢP有相關性（r=0.510）。
這是研究得最多的肝纖維化血清學指標。它是Ⅲ型前膠原分泌到細胞外後被肽酶切下的N端肽。端肽（N。C）切下後才形成膠原分子。相互交聯成微纖維。故PⅢNP升高反映的是肝髒纖維增生情況。動物實驗表明血清PⅢNP水平升高和肝髒組織中膠原mRNA及TGF-βmRNA水平的升高密切相關；臨床研究也發現血清PⅢNP水平和肝髒組織纖維化程度有良好的相關性。是反映肝髒纖維增生的指標。也有人認為它和肝髒炎症活動指數關系更密切。因而在急性肝炎時亦升高；另外它的排洩需要肝血窦內皮細胞的攝取。故在肝功能衰竭時血清中PⅢNP亦升高。臨床上應根據具體情況解釋測定結果。我們應用德國公司生產的PⅢPRIA藥盒（現由日本公司生產）測定了67例各種慢性肝閏伴Ⅰ至Ⅳ級肝纖維化患者的血清PⅢNP水平分別為12.3±3.3ng/ml。17.9±5.5ng/ml。21.5±11.8ng/ml及32.9±12.7ng/ml。表明PⅢP與肝纖維化程度呈正相關。值得注意的是不論是原發性肝癌或是轉移性肝癌患者的血清PⅢP水平均明顯高於其他慢性肝病患者。故對於慢性肝炎患者如血清PⅢP持續異常升高。應警惕肝癌的可能性。
3。血清Ⅳ型膠原（CⅣ）及Ⅳ膠原羧基端肽（CⅣCP。NCI）和Ⅳ膠原氨基端肽（CⅣNP。7S）
Ⅳ型膠原在合成代謝過程中不需去除端肽而沉積於細胞外基質。故血中Ⅳ型膠原的含量升高可能反映了肝血窦基底膜的更新率（Turnover）加快。基礎和臨床研究均發現血清Ⅳ型膠原水平和肝纖維化及門脈高壓程度密切相關。與肝髒炎症活動關系較小。
血清CⅣCP（NC1）和CⅣNP（7S）亦與肝纖維化程度相關。因為Ⅳ型膠原在肝血窦。增生的膽管和界板周圍基底膜沉積。故血中CⅣCP（NC1）和CⅣNP（7S）的升高反映了基底膜的持續重建（Remodeling）過程中的降解。在肝髒纖維化晚期纖維性膠原（Ⅰ。Ⅲ型膠原）增生不活躍時這些指標仍可增高。
4。血清Ⅳ型膠原（CⅣ）
Ⅳ型膠原分布於大的膠原纖維之間。現已有測定CⅣ的RIA和ELISA方法。分子層析實驗證明血清中的檢測到的抗原為CⅣ的降解產物。因而它是一項反映間質膠原降解指標。若和反映間質膠原合成的指標PⅢP聯合應用能更好地了解纖維增生和纖維分解的平衡情況。本指標的另一特點是不受人體生長的影響。故也適用於兒童患者。但是腎纖維化和全身結締組織疾病時血清CⅣ升高也很顯著。臨床上應注意鑒別。
5。血清層連蛋白P1（Lam）
Lam也是基底膜的主要成分。血清Lam水平與肝纖維化程度及門脈-肝靜脈壓力的LamininP1RIA藥盒（現由日本公司生產）測定了71例急。慢性肝炎患者的血清Lam。發現慢性活動性肝炎和肝硬化組（3.42±1.13μ/ml。6.58±1.05μ/ml）明顯高於慢性遷延性肝炎組（1.23±0.2μ/ml）。且在18例慢性肝病患者中有門脈高壓者（8.07±3.95μ/ml）高於無門脈高壓者（3.63±1.34μ/ml）。還發現急性肝炎和原發性肝癌血清LamP1也明顯升高。這些結果和國外學者的報道基本一致。有人認為商品化藥盒所采用的抗原至少有7種成分。而肝髒中只有其中的一。二種。故血清中LamP1水平升高幅度較小而在診斷肝纖維化方面不夠敏感。現已有采用單克隆雙抗體夾心法的新測定方法。其特異性和敏感性更高。
6。血清透明質酸（HA）
肝纖維化時血清HA水平升高一方面是由於貯脂細胞對其合成增加。別一方面可能是由於肝血窦毛細血管化（內皮細胞失去HA受體）。肝血窦內皮細胞受損傷（失去代謝HA的能力）導致肝髒對血清中的HA攝取和降解減少所致。國外學者發現慢性丙型肝炎患者血清HA水平與肝髒纖維化分級呈正相關（r=0.47，P<0.01）且不受年齡的影響。與肝髒炎症活動指數關系不大；若以90μg/L為界值（Cutt-off）。則診斷出2～3級肝纖維化的特異性為92%。敏感性為55%。而且血清HA隨肝纖維化加重或治療好轉而相應升高或降低。國內張魯榕等首先建立HA的RIA測定方法。在254例肝病患者中發現有慢性活動性肝病者HA升高明顯。若以350ng/ml為界值。則診斷肝硬化的敏感性為87.5%。在晚期肝硬化時。由於肝血窦內皮細胞功能更低下。故血清HA值可能更高。此與血清PⅢP等反映活動性肝髒纖維增生的指標不同。
7。血清纖維連續蛋白受體（Fn-R）
Fn-R是Integrin家族的一個成員。肝纖維化時可在肝窦周細胞漿膜和纖維增生區過度表達。日本學者觀察到在慢性肝炎。肝硬化。酒精性肝病和肝細胞癌時血清Fn-R明顯升高並與組織學纖維化程度一致。認為是較好的肝纖維化血清學指標。
8。粗纖維調節素（Undulin）
粗纖維調節素存在於膠原致密纖維的表面。當膠原結構破壞時。它游離出來而進入血中。故和Ⅳ型膠原一樣屬於反映膠原降解的指標。
9。細胞粘合素（Tenascin）
細胞粘合素主要分布於肝血窦周間隙。於肝纖維化早期在中央靜脈周圍。細纖維間隔內及細胞外基質和肝細胞的交界處沉積。可能是一種反映活動性肝纖維增生的指標。
10。金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMP-1）
現已有測定血清TIMP-1的ELISA藥盒。有人測定了慢性酒精性肝病患者血清TIMP-1。發現其水平和肝纖維化程度有較高的相關性。且在各組慢性肝病之間重疊較少。是一項反映肝髒細胞外基質降解活性低下的指標。
11。其他指標
因為細胞外基質特別是膠原的代謝涉及到許多酶類。故從理論上來說可以通過測定合成和降解膠原的酶類來判斷肝髒纖維增生和纖維降解的平衡情況。但是酶活性的測定方法繁瑣。影響因素多。且無商品化。標准化的藥盒上市。所以尚未在臨床得到廣泛應用。已經報道過的有賴氨酰氧化酶（Lysy1Oxidase）。血清免疫反應性脯氨酸羟化酶（S-IR-β-PH）。血漿脯氨酸肽酶（Prolidase）及N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（N-acety-β-glucosaminidase。NAG）等。在肝纖維化和肝硬化的診斷方面均有一定的意義。至於以前認為是肝硬化指標的單胺氧化酶（MAO）診斷早期肝纖維化的敏感性和特異性均不高。現已不常應用。
