肝纖維化的診斷和治療

 　　肝纖維化是由於各種慢性肝病進展中肝內纖維生成和降解失去平衡，使過多的膠原在肝內沉積所致，常伴有炎症，並可發展為肝硬化，近年來有關肝纖維化的診斷和治療有一些進展。

  　　1、肝活檢病理學檢查仍是診斷肝纖維化的金標准，是明確診斷、衡量炎症活動度、纖維化程度以及判定藥物療效的重要依據。目前一般采用半定量計分系統。但是，由於肝纖維化在肝內分布不均勻，而且肝穿刺組織僅占全肝的五萬分之一，可造成診斷誤差。因此強調肝活檢標本至少15mm，並包含6個以上匯管區。Bedossa等研究表明：按METAVIR計分系統標准，如肝穿組織為15mm，肝纖維化診斷符合率為65%，如肝穿組織為25mm，符合率為75%，因此主張不少於25mm。另外肝活檢是一種創傷性檢查，穿刺後疼痛（24.6%）以及其他並發症使半數左右患者不願接受該項檢查。因此探索以非創傷性檢查替代肝穿刺活檢成為當務之急。   　　2、生化學檢測：血清HA、LN、PCIII、CIV可反映肝纖維化程度，特別是HA和PCIII對早期肝纖維化的價值最高，同時也受肝髒炎症程度的影響。但有認為慢性丙肝患者HA水平與纖維化分級呈正相關，與肝髒炎症活動關系不大。也有認為CIV水平和肝纖維化及門脈高壓程度關系較大，而與肝髒炎症活動關系較小。蔡衛民等[3]利用ROC曲線，對60例慢性乙肝患者肝活檢病理組織學檢查結果與血小板衍生生長因子BB（PDGFBB）、轉化生長因子β1（TGFβ1）、基質金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP1）、基質金屬蛋白酶1（MMP1）、HA、PCIII、CIV、LN和外周血單核細胞（PBMC）進行比較，結果表明：HA、PCIII、CIV、LN有一定價值，血清PDGFBB的診斷價值最大。在篩選肝纖維化患者時，以血清PDGFBB和TIMPlmRNA聯合檢測最佳。另外國內外學者提出YKL40（人類軟骨蛋白39）可用於評價肝纖維化程度。     　　近年來推出的Fibrotest（FT）和ActiTest（AT）系統提供了評價肝纖維化的簡便、非創傷性的檢查方法，FT通過檢測血中載脂蛋白A1、α2巨球蛋白、觸珠蛋白和總膽紅素，能簡便、快速、准確定量評價肝纖維化的程度（FT值為0.00~1.00），而ActiTest（AT）系統，通過檢測ALT和GGT，能定量評價肝髒的炎症壞死的程度（AT值也是0.00~100）。Naveau等對攝入酒精>50g/d（平均100g/d）的221例患者同時行肝穿刺活檢、FT和HA檢測。肝穿刺活檢按METAVIR系統分級，其中明顯肝纖維化（F2~F4）占63%。FT的平均值：F0=0.29；F1=0.29；F2=0.40；F3=0.53；F4=0.88（除F0和F1之外，其余各組之間P值均<0.05）。而HA對F2和F1以及F2和F0之間無統計學上差異。對F4的診斷，FT和HA的UROC（areaundertheROCcurves）都非常高，分別為0.95和0.93。Myers等對209例HBV患者進行研究，其中61例（29%）纖維化分期為F2~F4，FT能正確作出評價（AUROC為0.78±0.04）。FT積分在≤0.20和>0.80之間者，對肝纖維化的陽性和陰性預測值都是92%。因此認為只需要對FT>0.20和≤0.80之間的患者進行肝穿刺，以明確肝纖維化及其程度。Poynard復習了16篇文獻後指出：對慢性HCV患者來說，FT和AT可以取代肝穿刺對肝纖維化和炎症壞死狀況作出評價，肝穿刺應作為第二線，僅適用於對FT和AT結果有高度懷疑者。   　　3、影像學檢查：B超對肝髒表面、肝髒回聲、肝靜脈、肝邊緣和脾髒面積5項參數與肝纖維化分期有很好的相關性，但對1~3期較難區分。也有人認為門靜脈主干、門靜脈每分鐘血流量參數、脾厚度、脾靜脈寬度及肝右葉最大斜徑等參數的改變與肝纖維化的程度有較好的相關性。   　　彩色多普勒超聲有助於評價肝纖維化的程度，因為肝纖維化時，肝動脈血流速度增加，門靜脈血流速度減慢，因此二者（A/V）的比值能更全面地反映肝纖維化的血流動力學變化，優於單純測定門靜脈流速或肝靜脈頻譜改變的檢測。Fibroscan（FS）是近年來推出的單維瞬變彈性圖，是以超聲（5MHz）和低頻彈性波（50Hz）結合的測量組織硬度的儀器。由於肝髒的硬度與肝纖維化相關，因此反射波kPa越高，肝纖維化程度越重。Sandrin等報道：FS的反射波≤5.1kPa者，93%患者纖維化程度屬於F0或F1，如反射波≥7.6kPa，94%患者纖維化程度≥F2。Zio1等報道：5例反射波≤3kPa者，都是F1，而將反射波8.74kPa、9.56kPa和14.52kPa作為F≥2，F≥3和F=4的阈值，對肝纖維化有較高的敏感性和特異性。因此對反射波≥8.74kPa的患者需要治療，無需進行肝穿刺。FS的局限性是不適用於腹水患者、肋間隙狹窄以及肥胖者。Castera等對183例慢性丙肝患者，同時檢測FS、FT和ARPI，並和肝穿刺活檢作對照。   　　按METAVIR分級F1=47；F2=53；F3=37；F4=46。FS值：F≥2=7.1kPa;F≥3=95kPa;F=4=12.5kPa。結果顯示：FS是檢測肝纖維化的簡單而有效的方法；同時檢測FS和FT並與肝穿刺結果作比較，F≥2符合率為84%，F≥3為95%，F=4為94%。因此對大多數肝纖維化患者來說可避免肝穿刺。總之FS的優點是無創傷，患者無痛苦、無並發症，操作簡便、快速（<5min），可在門診或床邊進行，由於量化，結果客觀而可靠、重復性好。有望取代肝穿刺以診斷和監測肝纖維化的進程。