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乙型肝炎的治療現狀

    美國hollinger報告,乙肝病毒呈全球性分布,據統計,世界上大約有3.5億hbv慢性攜帶者。每年大約有100萬人死於hbv引起的疾病。

    有效治療的目標是:①抑制病毒復制和清除病毒;②減輕症狀;③減輕炎症,改善肝功能;④預防進展為肝硬化和肝細胞癌;⑤提高病人的生存率。目前有很多治療慢性乙型肝炎的方法,包括抗病毒藥、免疫調節、細胞因子、抗纖維化、反義寡核苷酸、核酶等。治療有效的定義為,用非pcr技術檢測,hbv dna從血中持久清除,hbeag陰轉、出現抗hbe,alt值降至正常。當感染由復制期轉為整合期時,通常的結局是緩解而非治愈。在美國,干擾素和拉米夫定是目前唯一批准用於治療乙肝的藥物。

    干擾素 最近一項15個研究的荟萃分析,評價了干擾素的療效。與未治療的對照組相比,hbsag陰轉率高6%,hbeag陰轉率高21%。hbv dna陰轉率為20%(檢測阈為1.5~30.0pg/ml或50~100萬拷貝/ml)。如用pcr檢測,則hbv dna陰轉率將降低。干擾素每日5mu或10mu每周3次或隔日1次是較好的治療方案。治療有效的預測因子是治療前病毒負荷量低(hbv dna80%。

    如延長拉米夫定治療時間(>6個月),有15%~30%的病人hbv ymdd位點出現突變,這導致拉米夫定療效下降。對拉米夫定有效的最好預測因子是基線alt水平高於正常值上限兩倍,而alt正常患者的療效並不比對照組好。hbv dna水平不是hbeag陰轉的預測因子,治療20周內病人hbv dna降至1萬拷貝/ml以下者,有效的可能性較大。

    最佳劑量為100mg/日,盡管較大劑量(300mg/日)可使hbv dna下降更快,但是治療3~6個月後,hbv dna清除率和hbeag陰轉率相似。一項亞洲的研究顯示,延長拉米夫定的療程至3年,可使hbeag陰轉率升至65%。

    聯合治療 在近期的一些研究中,干擾素(10mu)每周3次,共16周,加拉米夫定每日100mg,24周,有效率達29%;與之相比,單用一種藥的有效率為18%~19%,但差異無統計學顯著性。

    反義寡脫氧核苷酸和核酶 反義寡脫氧核苷酸通過在hbv dna的正反義兩鏈之間形成雜交,而阻斷基因的表達。在最近一項研究中,反義寡脫氧核苷酸使pekin鴨dhbv的復制與基因表達受到長期抑制。核酶代表抑制病毒復制的另一種分子機制,它們是反義寡脫氧核苷酸催化劑,後者能在特定位點切割rna。

    免疫調節 急性hbv感染的臨床轉歸依賴於宿主抗病毒反應的質量和強度,確切地說,感染肝細胞內的hbv可能是被細胞毒性t淋巴細胞(ctl)清除的,其可能機制為:①抗原活化ctl直接殺死hbv,並導致感染肝細胞破壞;②ctl分泌細胞因子(ifn-γ和tnf-α)通過非細胞溶解方式清除hbv導致病毒破壞(不破壞肝細胞),通過抑制病毒復制和基因表達清除大量肝細胞內的hbv。耐受是病毒特異性的而非普遍的免疫抑制。許多實驗研究提示cd8+、mhc ⅰ型ctl能從感染的細胞中清除病毒。因此,可用t細胞hbeag抗原決定簇疫苗治療慢性hbv感染者。

    胸腺素α-1可增加內源性ifn-α和γ水平,同時也增高il-2,它還可增加il-2受體的表達,增強cd3、cd4、cd8和nk細胞的增殖與活性。在感染hbv的鴨肝細胞,胸腺素α-1似乎可減少病毒的復制,特別在病毒蛋白表達水平。其安全性很好,但需皮下注射。綜合4項研究結果表明,183例患者治療6個月(1.6mg每周2次)後36%的病人hbeag和hbv dna轉陰,alt降至正常。相比之下,111例未治療對照組病人僅19%的病人有效。
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