應與其他常見肝病如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、代謝性肝病、肝硬化等相鑒別。對局灶性脂肪肝，需與原發或繼發性肝癌、肝血管瘤等占位性病變鑒別。
一、重度脂肪肝
重症脂肪肝是指臨床症狀凶惡，預後不良的脂肪肝。嚴格來說，它是某些危重疾病的一種病理過程。主要包括妊娠急性脂肪肝、腦病脂肪肝綜合征。它與一般脂肪肝在臨床症狀、體征、疾病預後方面具有明顯不同。
(一)妊娠急性脂肪肝
本病又稱為產科急性黃色肝萎縮。是妊娠的嚴重並發症，臨床較為少見，預後惡劣。本病多發生於妊娠末三個月(30-40周)發病。據認為，妊娠期大量口服與滴入四環素，有可能誘發本病。
主要臨床症狀：驟發的持續性惡心，嘔吐，甚至嘔血，伴有上腹疼痛，一周出現黃疸，常無瘙癢，以後黃疸迅速加深，繼之出現不同程度的意識障礙或昏迷;血清膽紅素輕至中度升高，如合並DIC，則嘔吐咖啡色液或鮮血。以及尿血，便血，紫癜，齒龈及注射部位出血，同時，血小板及纖維蛋白原減少，FDP值上升及凝血酶原時間延長，半數病人少尿，代謝性酸中毒等早期腎功能衰竭的表現。
(二)腦病脂肪肝綜合征(Reye綜合征)
本病主要發生於小兒和青少年。發病前常有某種病毒感染，感冒樣前驅症狀和水痘，感染症狀改善2-3天後，突然出現頻繁嘔吐，伴劇烈頭痛，數小時內進入谵妄，痙攣，木僵和去大腦皮質狀態，最後進入昏迷。常伴有發熱，低血糖，肝功能異常等表現。本病起病凶險，病死率高。
二、肝癌、肝血管瘤、肝膿腫、肝囊腫
局限性脂肪肝改變需與它們相鑒別。肝癌，尤其是小細胞肝癌和甲胎蛋白陰性的肝癌，很難與局限性脂肪肝鑒別。通常情況下小細胞肝癌多呈衰減，常有包膜影和門靜脈侵犯。轉移性肝癌多為超聲增強，常見多結節，無門脈系統侵犯，CT顯示肝癌多呈邊界較清楚的密度減低區，加注造影劑後掃描組織對比增強。選擇性肝動脈造影能較好地顯示腫瘤血管或血管瘤。肝動脈造影雖然在鑒別肝血管瘤和肝癌時存在困難，但對於排除肝膿腫、肝囊腫等仍有一定價值。B超引導下肝穿刺活檢是確診各種肝內占位性病變的有效方法。
三、病毒性肝炎
脂肪肝患者肝內脂肪變性呈彌漫性分布，常需與病毒性肝炎等鑒別。病毒性肝炎患者除具有乏力、納差、發熱、惡心、嘔吐、黃疸、尿黃等表現外，流行病學、病原學檢查有助於確診。
