乙肝病毒感染肝細胞後，會在肝細胞內為自己建立一個“復制基地”，把制造病毒基因的“模型”藏在裡面。只要一有機會，這個“基地”就會按照准備好的“模型”大量復制病毒，繁殖後代。現在的抗病毒藥物只能抑制病毒按照“模型”復制後代，而不能作用於乙肝病毒的“復制基地”，破壞病毒基因的“模型”。因此，目前的乙肝抗病毒藥物都不能徹底清除乙肝病毒，而長期治療就可能導致病毒發生變異而耐藥。
●耐藥是一個逐漸發生的過程病毒耐藥主要發生在核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的過程中。一開始，患者體內可能只有少量變異的病毒株。盡管這些病毒對藥物抵抗力強，但其復制能力比野生病毒株差。因此，體內的野生病毒株仍占“優勢”。隨著抗病毒藥物應用的時間延長，對藥物敏感的野生病毒株被藥物的“火力”攻打得抬不起頭來，而耐藥的變異病毒株憑借自己的抵抗力“躲過”了藥物攻擊，得到復制的機會，逐漸增多，成為體內的“優勢”株。這時才會出現病毒學和肝功能反彈，導致臨床耐藥的發生。
●定期監測可發現病毒變異和耐藥患者在治療過程中要定期監測ALT和血清HBVDNA。病毒發生變異，產生耐藥，甚至出現肝功能升高和疾病加重，是一個由量變到質變的過程。如果病人在醫生的指導下定期監測，及時發現HBVDNA升高和肝功能異常，改用其他抗病毒藥物，完全可以避免病毒變異對健康的影響。
●規范治療可減少耐藥醫生治療的規范性和病人的依從性可減少耐藥的發生。如果在治療中隨意更換藥物，或者經常漏服，或在治療後剛剛達到乙肝病毒DNA轉陰就停藥，這樣的治療不僅不能實現我國《慢性乙型肝炎防治指南》中所說的“最大限度地長期抑制或消除HBV”的總目標，還可能加速耐藥的發生，甚至使病毒復制反彈，導致肝病加重。
●選擇不易耐藥的藥物在新的核苷（酸）類藥物逐漸增多以後，病人完全可以根據自己的病情、以往治療的情況和經濟能力，在醫生的幫助下選擇一種不容易發生耐藥的藥物。不容易發生耐藥的藥物有四種特性：
一是藥物抗病毒能力較強；
二是藥物作用於病毒不容易發生變異的基因位點；
三是需要有較多的位點變異才會發生耐藥；
四是藥物的構形不容易誘導病毒變異。
剛剛在我國上市的替比夫定屬於第一種情況。它的抗病毒作用較強，耐藥的發生率第一年為2.7％～4.4％。但對於這種藥物，只要病毒有1個位點變異就會發生耐藥，因此第二年會很快上升到21％～25％。
恩替卡韋兼有第一和第三兩種特性。它的抗病毒作用不僅強，而且需要病毒同時發生3個位點變異才會耐藥。因此，對第一次進行抗病毒治療的病人，恩替卡韋的耐藥發生率每年不到1％。而對拉米夫定耐藥的病人，在病毒已經發生了某些位點變異的情況下，另外的位點再發生變異，就容易出現3個位點同時變異的情況。因此，病人需要用更大劑量的藥物治療，但治療3年時仍有16％的患者因病毒變異而耐藥。
阿德福韋酯屬於第二種和第四種情況。盡管它的抗病毒作用較慢，力量較弱，但它作用於病毒不容易發生變異的部位，而且它的空間構形與它所插入病毒多聚酶的那段基因“長”得太像了，把病毒“騙”得很難“想”出變異的對策。
