肝細胞癌的各種治療方法概況
肝細胞癌（HCC）是嚴重威脅我國人民身體健康的惡性腫瘤之一。2010年國家衛生部統計提要顯示，HCC居我國惡性腫瘤死亡原因的第二位，僅次於肺癌。然而，由於HCC起病隱匿，進展迅速，大多數患者確診時已屬中晚期，錯過了最佳治療時機，故整體預後較差，總的中位生存期僅為3——6個月。
外科治療外科手術切除是目前早期HCC患者最有效的治療手段，然由於我國HCC患者多合並慢性肝炎和肝硬化（85%），長期慢性肝病導致肝功能代償能力差，腫瘤可切除率僅10%——37%,且術後復發率較高（50%——60%）。
肝移植肝移植是除部分肝切除外的另一種可治愈HCC的治療技術，是終末期肝病唯一可選擇的治愈手段。但由於肝移植嚴格的適應證，加之供肝困難、易發生肝內復發、巨額醫療費用以及應用免疫抑制劑造成的機會感染等不利因素，使得HCC肝移植難以推廣。顯然，術後復發和轉移成了限制HCC外科手術療效的最大障礙。
肝動脈插管栓塞化療（TACE）目前，TACE是不能手術切除HCC的主要治療方法。但由於動脈栓塞後側支循環的建立及門脈血供的存在，單純的TACE難以使腫瘤細胞完全壞死，尤其在腫瘤的周邊、包膜及包膜外侵犯、子灶等以門靜脈供血為主的區域，TACE後常見癌細胞殘留，成為復發的根源。因而TACE治療僅具姑息性效果，遠期療效並不理想。
射頻消融近年來，射頻消融（RFA）成為小肝癌治療的另一重要方法，其優點是微創，且可使<3cm小肝癌的壞死率達到90%,高於癌內無水酒精注射；但其療效也同樣受腫瘤直徑的影響，直徑越大效果越差，完全消融率有限，局部復發率高，患者需要反復治療。
化療藥物HCC對抗腫瘤藥物通常不敏感，加之HCC患者常有肝炎、肝硬化等肝病背景，使化療藥物的療效受到限制，而藥物本身的毒性反應卻凸顯，故臨床很少使用全身化療。
靶向藥物
隨著對HCC細胞分子生物學的深入理解，肝癌發病機制的基礎研究及臨床研究均獲得了顯著的進展。HCC的形成、進展及其轉移與多種細胞信號傳導通路相關，靶向治療HCC的嘗試主要集中在兩條信號傳導通路：即作用於血管內皮生長因子受體（VEGFR-2、VEGFR-3）及血小板源性生長因子受體（PDGFR）的血管形成通路和RAS/RAF/MEK/ERK（腫瘤增殖）通路（圖）。因此，阻斷通過Raf-1的信號傳導及VEGF的作用可能會對HCC起到治療作用。
針對Raf激酶的口服多靶點藥物索拉非尼已被美國FDA批准用於晚期HCC.兩項大型Ⅲ期隨機對照雙盲研究，即SHARP（全球范圍）研究和Oriental（亞太地區）研究的初步結果表明：索拉非尼可顯著延長不同地區和人群中晚期HCC患者的總生存時間（OS）和至疾病進展時間（TTP），且耐受性良好。
2008年的NCCN指南將索拉非尼列為晚期HCC患者的一線治療藥物。我國SFDA也已批准索拉非尼用於治療不能手術切除和遠處轉移的HCC.
有關索拉非尼與其他治療方法（手術、介入、化療和放療等）聯合應用能否使患者更多地獲益，期待進一步的臨床研究結果。
肝細胞癌的綜合治療時代已經到來
HCC的綜合治療，不是現有治療手段的簡單疊加，而是要根據HCC的大小、部位、生物學特性、患者的肝功能狀況以及全身情況，將各種治療手段加以合理地組合，以期達到最佳治療效果。
目前，HCC綜合治療模式主要有以手術切除為主的綜合治療模式和不可手術切除的綜合治療模式，非手術的綜合治療模式又以TACE聯合其他方法多見。解放軍總醫院於2008年在國內率先建立了肝髒腫瘤多學科聯合診療中心，推動了MDT治療模式在我國HCC治療中的應用。
可切除性HCC的綜合治療對肝髒儲備功能尚好且全身情況良好的早期HCC患者，首選手術切除。對於有微血管侵犯、多結節或大肝癌的患者，肝切除術後行預防性TACE治療，可能有助於延長患者的生存期。但目前HCC根治術後采用TACE輔助治療仍然缺乏大規模隨機對照研究結果的支持。
一項關於索拉非尼用於早期HCC肝切除術或消融後輔助治療的Ⅲ期臨床研究（STROM）正在全球范圍內開展，目前已經入組完畢。對於肝移植的HCC患者，術前給予索拉非尼理論上可以縮小腫瘤體積，方便手術操作，並可延緩患者在等待移植供體階段內的疾病進展，相關的臨床研究正在進行中。我們期待上述研究在減少術後復發、延長患者生存方面有突出表現，給HCC的綜合治療帶來更多的循證醫學證據。
不可切除HCC的綜合治療無法手術切除的HCC包括中期和晚期HCC,目前TACE被推薦為中期HCC的首選標准治療，也是聯合治療使用最多的基礎方法。
TACE聯合RAF治療無法手術切除的HCC在一些小型臨床研究已獲得陽性結果，但還需要進行大型隨機對照臨床研究進行確證。TACE和RAF都屬於局部治療，而腫瘤作為一種全身性疾病，局部治療顯然不能解決全部問題，探尋行之有效的局部結合全身的綜合治療模式成為HCC治療的必然趨勢。
TACE聯合索拉非尼是近幾年HCC治療領域研究較多的一種局部加全身的綜合治療方式，TACE采用化療藥物與碘油的乳化劑，結合栓塞劑（明膠海綿等）阻塞新生血管從而誘導腫瘤壞死，治療過程中不可避免地導致肝腫瘤細胞和周圍肝組織缺氧。體外試驗表明，缺氧可以上調VEGF並刺激肝腫瘤細胞生長。多項研究顯示，VEGF過表達及其信號通路的激活在腫瘤進展和血管生成中發揮重要作用。因此，阻斷VEGF介導的TACE術後血管新生很可能是優化TACE療效的有效手段。
索拉非尼既可阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路，還可通過作用於VEGFR和PDGFR而抑制TACE後殘存腫瘤生長及腫瘤側枝循環的形成。索拉非尼對於VEGFR和PDGFR通路的抑制作用，正好抵消了TACE後VEGF水平升高所帶來的不利影響，這也正是TACE聯合索拉非尼的理論基礎。
目前，歐美開展的幾項TACE聯合索拉非尼的Ⅱ期臨床研究結果都提示，索拉非尼聯合TACE可以提高療效，而毒性並未疊加。TACE聯合索拉非尼的Ⅱ期全球多中心臨床研究（SPACE）以及TACE聯合索拉非尼的Ⅱ期亞太地區多中心臨床研究（START）正在進行中，估計今年都能有最終結果公布。START研究的中期結果已於去年在ASCO會議上報道了，入組的63例患者大多數不良反應為1/2級，3/4級不良反應少見。50例有療效數據的患者中，18例CR,30例PR,僅有2例PD,這是非常鼓舞人心的數據。索拉非尼聯合TACE可能成為中期HCC患者綜合治療的一個突破。
2010年的NCCN指南對不可手術切除和不能肝移植的晚期HCC患者首推索拉非尼治療，進一步確定了索拉非尼作為晚期HCC系統治療標准藥物的地位。而對於部分晚期HCC患者，國內部分臨床醫師還在探索手術和TACE的療效。對於部分身體條件較好，腫瘤相對局限的晚期HCC患者，采用局部治療的方法可能起到抑制局部腫瘤進展的作用，聯合索拉非尼可使晚期HCC患者獲得相對較長時間的穩定期，這一時期的出現給其他治療手段提供了契機。我們需要進一步設計合理的研究來證實哪些晚期HCC患者能從局部治療聯合全身治療中獲益。
結語
2009年，我國的《原發性肝癌規范化診治的專家共識》強調要實施規范化綜合治療。首先，必須遵循循證醫學的基本原則；其次，應廣泛深入地開展多學科交流，為HCC患者制訂最佳的個體化治療方案，避免不恰當的或過度的治療；第三，應把腫瘤生物學基礎研究與臨床實踐經驗相結合。中國工程院院士湯钊猷教授認為，針對HCC應強調生物學角度的個體化治療，其前提是摸清不同個體的生物學特性，尋找關鍵的相關分子，從微觀的分子水平，進行靶向治療，從宏觀的整體水平，對其神經、內分泌、免疫、代謝進行調節。總之，應局部治療與全身治療相結合對患者進行整體水平的個體化治療，“個體化治療”、“綜合治療”必將是HCC治療未來的發展趨勢。
