肝內膽管細胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）是指位於左右肝管匯合部（二級分支）以上的膽管上皮細胞起源的惡性腫瘤，惡性程度高、症狀隱匿，預後很差。由於ICC位於肝內曾被稱為膽管細胞性肝癌，並長期作為原發性肝癌的一種類型來進行討論。但ICC在生物學表現（腫瘤的發生、侵襲和轉移等）和治療方法上均明顯有別於肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC），因此Blumgart[1]主編的2007年第4版《肝膽胰外科》在原發性肝癌章節中已不再描述膽管細胞性肝癌，而將ICC歸入膽道系統腫瘤中。
膽管癌的發病率約占消化系統惡性腫瘤的3%，ICC的發病率占膽管癌的5%~10%，同時占肝髒惡性腫瘤的10~20%。ICC多發生於50～70歲的患者，男性稍多於女性。近年來ICC發病率有著逐漸升高的趨勢，在歐洲每年新增的肝髒惡性腫瘤患者約50000例，其中約10000例為ICC[2]，我國尚缺乏每年ICC新增病例的精確數字。
1ICC的相關危險因素
1.1原發性硬化性膽管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）
PSC表現為肝內外膽管彌漫性炎症、狹窄和纖維化，膽管進行性破壞，最終導致肝硬化、門靜脈高壓症和肝功能衰竭。PSC被普遍認為是膽管癌的癌前病變，膽道上皮炎症增生和膽汁中的內源性致變劑增加了癌變的風險。確診1年後PSC患者肝膽系統腫瘤的年發生率可達1.5%，且由於肝髒病變嚴重及腫瘤多發性的特點，此類癌腫常無法切除[3]。
1.2肝內膽管結石
長期肝內膽管結石並發ICC的發病率為3.6%~10%，遠遠超過HCC的發生率[4]。ICC可能由肝內膽管結石形成、膽管炎、膽管上皮增生及腸上皮化生、膽管癌四個階段逐漸演變而來。結石長期的機械性刺激以及繼發的膽道感染和膽汁瘀滯產生的致癌物質（如膽蒽和甲基膽蒽等）導致膽管壁慢性炎症，進而引起膽管上皮的不典型增生，不典型增生可以逐漸移行為腺癌。
1.3病毒性肝炎
傳統觀點認為病毒性肝炎與HCC關系密切而與ICC無關，但近年的研究顯示HBV和HCV同樣可以感染膽管上皮細胞而引起細胞損傷。日本學者發現丙肝後肝硬化患者發生膽管癌的幾率是普通人群的1000倍[5]，歐美等國的對照研究也認為HCV與ICC的發生相關，而HBV與ICC無明確關系[6]。我國一般人群中HBV感染率為9.09%，遠高於HCV的0.42%[7]，上海的一組數據表明在ICC患者中血清HBsAg陽性率為48.4%，提示在我國HBV可能與ICC的關系更為密切[8]。
1.4先天性肝內膽管擴張症（Caroli病）
文獻報道Caroli病發生癌變的幾率約為2.8%~28%，病理分型以腺癌為主[9]。癌變的可能機制有：①Caroli病是先天性細胞畸變的結果，較易發生細胞癌變；②膽汁中的某些代謝產物淤積在肝內，並發感染時有較強的致癌性；③合並肝內膽管結石時，癌變的風險更大。
1.5寄生蟲感染
肝吸蟲病與ICC明確相關，我國主要為華支睾吸蟲感染，麝貓後睾吸蟲主要流行於泰國、老撾及馬來西亞，這些地區的膽管癌發病率較高，動物實驗中可觀察到感染麝貓後睾吸蟲的敘利亞倉鼠的膽管上皮細胞出現惡性轉化[9]。肝吸蟲的致癌機制可能與成蟲導致的膽道感染、成蟲蠕動的機械性刺激、蟲體代謝產物和膽汁成分的化學刺激有關[9]。
2ICC的病理和分期
ICC多發生在無硬化的肝髒，合並明顯肝硬化的ICC可能具有更活躍的惡性生物學行為和更差的預後。癌灶多為孤立的堅硬的腫塊，直徑3~20cm，或為多結節融合腫塊，切面發白，中心壞死區域小，周圍可有衛星灶。發病部位以肝左葉多見（與肝內膽管結石多發於肝左葉的特點一致），累及雙葉者占20%~25.8%。組織學類型以管狀腺癌為主，其次為乳頭狀腺癌，少有粘液腺癌、硬化性膽管癌、未分化癌、鱗腺癌等。根據日本肝癌研究會的分類[10]，依據腫瘤大體表現可分為腫塊型、管周浸潤型、管內生長型和混合型。在肝實質內呈膨脹性生長的腫塊型最多見；管周浸潤型主要沿膽管的長軸生長，常導致周圍膽管的擴張；管內型呈乳頭狀或瘤栓樣向膽管腔內生長，手術切除的預後最好;混合型的治愈率和根治性切除率遠低於前幾種類型。
ICC主要是沿Glisson系統的多方向浸潤轉移，病理檢查常在Glisson鞘的結締組織內、血管叢內發現微小癌栓，在匯管區內可以見到癌細胞浸潤肝窦，並可在肝靜脈內形成癌栓。淋巴轉移率高是ICC不同於HCC的突出特點，約30%的病例可發現肝門區淋巴結轉移，淋巴管內的微轉移、神經內及神經周圍間隙內微轉移常與淋巴結轉移並存，合並腹膜後淋巴結轉移多見[11]。肝十二指腸韌帶淋巴結是ICC的前哨淋巴結，左右肝ICC的淋巴結轉移途徑不盡相同。肝右葉ICC以肝十二指腸韌帶為第1站淋巴結，向第2站（肝總動脈旁、胃左動脈、腹腔動脈干、胰後淋巴結）及第3站（腹主動脈、腸系膜根部淋巴結）轉移。肝左葉ICC則以肝十二指腸韌帶、胃小彎側和贲門右淋巴結為第1站淋巴結。ICC一旦出現轉移就很少局限在第1站的淋巴結，甚至還可出現跳躍式轉移，日本學者據此認為手術范圍應該至少清掃到第2站淋巴結[11]。HCC的3個轉移途徑（膽管壁、Glisson系統、血管浸潤）往往與癌灶的大小並不相關，腫瘤早期即可出現淋巴轉移和通過門靜脈系統的肝內播散，出現轉移意味著不良的預後。
日本肝癌研究會在觀察了240例可切除ICC的基礎上，提出了腫塊型ICC的TNM分期標准[10]。其中T分為3項：①腫瘤直徑≤2cm；②單個結節；③沒有血管或嚴重的包膜侵犯。T1為符合以上3項標准；T2為符合2項；T3符合1項；T4為沒有一項符合。N0為無淋巴結轉移；N1為有淋巴結轉移。M0為無遠處轉移；M1為有遠處轉移。具體分期如下：Ⅰ期：T1N0M0；Ⅱ期：T2N0M0；Ⅲ期：T3N0M0；Ⅳa期：任何T，N1M0；Ⅳb期：任何T，任何N，M1。
3常規治療和預後
ICC惡性程度高，對化療、放療都不敏感，回顧性研究認為患者獲得長期生存的最可能方法是根治性切除，保守治療無5年生存者[12]。多數學者將切除肝內原發病灶加廣泛的淋巴結清掃作為ICC的標准術式，常規清掃肝十二指腸韌帶內的纖維結締組織和淋巴結；肝左葉ICC須另行小網膜切除及胃小彎側淋巴結廓清，必要時也可清除腹主動脈旁腫大淋巴結。國內資料顯示根治性切除的患者平均生存27個月，1、2、3年生存率分別為86.5%、61.8%和49%；姑息性切除平均生存只有11個月，1、2、3年生存率分別為30.7%、20.5%和0%[13]。多因素分析提示肝內病灶多發、肝包膜受侵、淋巴結轉移、切緣癌組織殘留是預後不良的危險因素。
擴大手術切除范圍不一定能夠取得更好的療效，Yamamoto等[14]報道83例可手術切除的ICC，其中56例行標准手術，27例行擴大根治術（在標准手術基礎上加做肝外膽管和/或胰十二指腸切除），結果顯示擴大組患者術後1個月時的死亡率、後期局部復發率、腹腔播散率都明顯高於標准手術組，5年生存率僅為10%，而標准手術組為30%，二者差異顯著，因此不提倡盲目行擴大手術。導致ICC無法切除的原因包括：①門靜脈或肝動脈主干受侵；②腹腔干、腹膜後淋巴結轉移或腹膜種植轉移；③肝內多發轉移灶。必要時可通過腹腔鏡探查以明確腫瘤可否切除，從而避免不必要的開腹手術並獲得病理學資料。
4ICC是否適合肝移植
關於ICC是否適合原位肝移植（orthotopiclivertransplantation,OLT）的爭論由來已久，這不是一個能夠簡單的回答是或否的問題。病肝的完整切除可以同時治愈PSC、肝內膽管結石、病毒性肝炎這些基礎病變，從而徹底消除了ICC的病因。另一方面由於ICC的復發多出現在肝內，OLT可以很好的解決肝切除術後肝內殘留衛星灶和手術切緣陽性率高的問題。因此，理論上OLT針對ICC的治療效果應該明顯優於常規肝切除手術，但實際情況並非如此。Casavilla等[15]對20例無法切除的ICC行肝移植手術，術後1、3、5年生存率分別為70%、29%和18%，與傳統手術組比較無顯著差異；術後復發率為56%，與肝切除組相近。迄今最大一宗病例報告為歐洲肝移植登記中心（ELTR）記錄的230例行肝移植的ICC患者，其中186例獲得隨訪，1、5年存活率分別為58％、29％，而同期肝癌肝移植患者的1、5年存活率為74％、51％。另一組207例ICC肝移植的情況類似，1、5年存活率分別為72％、23％，有51％的病人在術後1年內復發，84％的病人兩年內復發，復發後存活時間<1年[16]。其余的小宗病例報告5年存活率亦較低。由於ICC肝移植不能獲得超過50％的5年存活率，在目前肝髒供體嚴重短缺的背景下，寶貴的肝髒的確應該優先供給其它可以獲得長期存活的患者。
但也有學者認為受體的分期較晚可能是上述研究OLT效果不令人滿意的原因，另外移植術中不常規清掃淋巴結，也是忽視了ICC的特殊生物學特點，因此如果選擇早期病例並常規進行第2站淋巴結清掃，有可能會提高ICC患者OLT術後的生存率。由於術前大多無法獲得病理學證據，ICC的診斷主要依靠輔助檢查。血清GGT、ALP、CEA和CA199的升高是對術前診斷有幫助的指標，彩色多普勒超聲顯像（CDI）下ICC呈乏血供表現，可以作為與HCC的鑒別。ICC的CT增強掃描可表現為延時強化（即慢進慢出），是其區別於HCC（快進快出）的征象，均勻延遲強化在肝內惡性腫瘤中以ICC最為常見，擴張的膽管包繞病灶（膽管包繞征）的表現也較為常見。MRI在顯示腫塊與周圍血管的關系、發現小的肝內轉移灶及淋巴結轉移方面有一定的優勢，一般在T1加權像為低信號，在T2加權像為不均勻高信號，增強早期病灶邊緣不規則輕中度強化，延期掃描病灶中心逐漸強化，較大的病灶可以呈同心性強化。如果影像學檢查同時發現淋巴結轉移，則預示病期較晚，轉移病灶的范圍可能已經超過手術能夠清掃的區域，OLT應視為禁忌。同樣，發現血管浸潤或血管內的癌栓也是OLT禁忌症。
簽於ICC的惡性程度較HCC高，肝外轉移的時間比HCC早，病例選擇時應嚴格采用米蘭標准，而不是相對寬松的UCSF標准或是各種國內標准，不應隨意擴大適應症范圍。即使腫瘤小於5cm，仍需警惕有無已經出現淋巴結轉移的可能，必要時PET-CT有助於對可疑淋巴結的判斷。Ⅱ期以前的病例通過OLT可以獲得與早期HCC相同的預後，傳統手術無法切除的ICC，OLT只能有限的改善患者的生活質量而無法做到根治，因此很難獲得稀缺的肝髒和移植的機會，接受邊緣供體可能是患者唯一的選擇。OLT後輔助化療或靶向藥物治療（如索拉非尼等），目前均沒有明確證據提示有利於改善ICC的預後，但這可能會為ICC帶來益處，有待進一步的研究。
