在2008年歐洲肝髒研究學會(EASL)年會上，美國約翰斯霍普金斯大學醫學院病毒性肝炎中心主任舒爾科夫什基(Sulkowski)公布了IDEAL研究結果，即聚乙二醇干擾素α-2b(PEG IFN α-2b，佩樂能)治療丙型肝炎方案較PEG IFN α-2a方案(簡稱PEG 2a 180)的應答預測性更高，復發率更低。 這項大樣本(3070例)、前瞻性、隨機對照、頭對頭比較兩種丙型肝炎治療方案的多中心臨床試驗的結果一經公布，即引起多方關注，也引來多種爭論，如同一石激起千層浪。2009年已經來到，讓我們再次回顧這一重大臨床研究及其臨床意義。
IDEAL研究設計及結果
IDEAL是全球第一項真正大樣本、頭對頭比較按體重給藥的佩樂能或固定劑量給藥的PEG IFN α-2a聯合利巴韋林(RBV)治療初治的基因1型丙型肝炎的臨床研究，在美國118個肝病中心進行，實際病例數達3000余例。IDEAL研究設計見圖1。
研究結果
1. 三組持續病毒學應答(SVR)率相似，堅持888原則(堅持PEG IFN推薦劑量的80%以上，RBV劑量的80%以上，療程的80%以上)，佩樂能組獲得了較高SVR。2. PEG 2a 180組的復發率顯著高於佩樂能組，其高復發率與RBV劑量無關。無論是獲得SVR、復發或無應答者，還是利巴韋林減量或停藥者，PEG 2a 180組實際聯合了更大劑量的利巴韋林。3. 佩樂能組在第4、12、48周的SVR陽性預測值(PPV)顯著高於PEG 2a 180組。4. 三組總的不良反應及停藥發生率相似，PEG2a180組的嚴重中性粒細胞減少(<500/mm3)發生率分別是佩樂能1.5組和佩樂能1.0組的2~3倍。下面就IDEAL研究的幾個主要爭論焦點進行扼要回顧。
焦點1：利巴韋林初始劑量，哪組更高?
在IDEAL研究中，佩樂能組聯合的初始RBV劑量按40~65 kg、>65 kg~<75 kg、≥75~85 kg、>85~105 kg和>105 kg 五個體重區間分別給予800~1400 mg/d。PEG 2a 180組根據FDA說明書按<75 kg和≥75 kg 2個區間分別給予1000~1200 mg/d的初始劑量。初始RBV劑量取決於患者體重。例如，當患者體重在40~65 kg之間時，如果隨機進入佩樂能組，其初始RBV劑量為800 mg/d，而同樣體重的患者隨機進入PEG 2a 180組時，其初始RBV劑量為1000 mg/d。對於體重在40~65 kg區間的患者，PEG 2a 180組的初始RBV劑量將大於佩樂能組所聯合的利巴韋林劑量。依此類推，根據IDEAL研究患者的體重分布，實際初始利巴韋林劑量如圖2。由於大部分患者的體重為75~84 kg，則實際初始用量為，51%的患者RBV劑量相同，39%的PEG 2a 180組患者的RBV劑量大於佩樂能組，因此，PEG 2a 180組的RBV實際初始劑量更高。
焦點2：利巴韋林減量或停藥者，兩組實際RBV用量是否公平?
PEG 2a 180組的初始RBV實際用量更高。那麼，RBV減量或停藥者如何?根據FDA批准的說明書，佩樂能組的RBV第一次減量時減200 mg，而PEG 2a 180組則減量600 mg，因此，在IDEAL研究結果公布之前有人推測，PEG 2a 180組的實際RBV劑量可能會低於佩樂能組，實際結果是怎樣呢?最終結果表明，無論是獲得SVR、復發或不應答者(圖3)，還是利巴韋林減量或停藥者，PEG 2a 180組聯合的實際利巴韋林劑量均顯著大於佩樂能組。PEG 2a 180組中60%以上的RBV減量或停藥者的實際RBV劑量高於佩樂能組RBV減量或停藥者(圖4)需要指出的是，對於體重≥75~85 kg的患者，佩樂能組聯合的實際RBV用量顯著低於PEG 2a 180組。佩樂能組RBV的中位劑量為12.5 mg/(kg·d)，而PEG 2a 180組為15 mg/(kg·d)。由此來看，各組患者利巴韋林的實際用量並沒有如先前預測的那樣偏向佩樂能組。相反，無論是獲得SVR的患者，亦或是停藥後復發或不應答患者，還是利巴韋林減量或停藥患者，PEG 2a 180組聯合的利巴韋林用量均顯著高於佩樂能組。
焦點3：統計學方法，復發率差異是否具有顯著性?
95%可信區間(CI)用於檢驗假設的意義與P值等價。如果95% CI內包含零，則沒有顯著統計學差異；如果不包含零，則有顯著性差異。其含義與P>0.05或P≤0.05相同。復發率是IDEAL研究的次要終點之一。有趣的是，雖然PEG 2a 180組在治療結束時應答率(EOTR)較高，但佩樂能組停藥後的復發率更低，佩樂能1.5、佩樂能1.0及PEG 2a 180組的復發率分別為24%、20%和32%。佩樂能1.5、佩樂能1.0組的復發率分別比PEG 2a 180組低8%和12%，95%CI為-13.2%~-2.8%，不包含零，這說明兩個佩樂能組與PEG 2a 180組間的復發率有顯著差異。PEG 2a 180組的復發率顯著高於佩樂能組(圖5)。復發的多因素分析提示，在IDEAL研究中PEG 2a 180組實際聯合了更高劑量的利巴韋林，在回歸模型中與佩樂能相比，PEG 2a的高復發率與RBV劑量無關。
圖1 IDEAL研究設計
圖2 根據研究方案分配的初始利巴韋林劑量
圖3 不同應答亞組中，佩樂能1.5、佩樂能1.0及PEG 2a 3組的中位利巴韋林用量
圖4 利巴韋林減量或停藥患者的實際利巴韋林用量，PEG 2a 180組中60%以上的RBV減量或停藥者的實際RBV劑量高於佩樂能組RBV減量或停藥者
圖5 佩樂能1.5、佩樂能1.0和PEG 2a 180組的復發率
■結語
IDEAL研究最終結果的公布消除了幾年來的各種爭議，正如Sulkowski博士所指出，IDEAL試驗首次通過科學設計的大樣本、頭對頭比較的臨床研究揭示了當代丙型肝炎標准治療方案的相同和相異之處，對丙型肝炎治療具有裡程碑式的意義，為如何選擇基因1型丙型肝炎初治方案提供了強有力的循證醫學證據。
