原發性肝癌的發生是由肝髒的肝細胞或肝內膽管上皮細胞惡變而來，是多因素、多階段綜合作用形成的。現認為，是在致癌因子的長期作用下，控制肝細胞增生的基因功能異常，同時，人體免疫系統受到損害或免疫功能低下，而最終導致了肝癌的發生。目前研究的致癌因子主要有：肝炎病毒、黃曲霉毒素以及溝塘水中某些藻類所產生的毒素等。
在肝癌的發生中，原癌基因的激活與抑癌基因的失活起著重要作用。癌症是在致癌因子的作用下，使原癌基因激活成癌基因及抑癌基因的失活引起細胞生長失控所形成。肝癌的形成需要經過起始、促進、積累這樣一個多階段的順序化過程。因此在其整個癌變過程中，需在不同階段相繼或同時有多個癌基因的激活及多個抑癌基因的失活。
目前發現肝癌至少有原癌基因、生長因子和生長因子受體的表達，包括N-ｒａｓ、H-ｒａｓ、C-ｍｙｃ、C-ｆｍｓ、IGF-Ⅱ、C-ｅｔｓ-2、P53。這些原癌基因在肝癌、癌旁組織均有表達，其中部分在癌中表達高於癌旁肝的表達。抑癌基因已證實Rｂ基因與肝癌發生無關，而轉甲狀腺素蛋白基因(TTR)則可能與之有關。
