肝髒的血液供應由肝動脈和門靜脈二重供應。肝動脈含有豐富的氧，供應肝髒自身代謝所需，是肝髒的營養性血管；門靜脈是指肝髒人口處的一支較大的靜脈，由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成，在肝門分成2支進人肝髒。肝髒的血液75％來自門靜脈， 25%來自肝動脈。門靜脈主要負責收集食道、胃、腸、胰、膽囊和脾髒的靜脈靜脈回流血液，並輸送到肝實質內，起到了肝髒對外“來料加工”的橋梁作用。由門靜脈進入肝髒的血液每分鐘達1升左右，經過無數肝髒門靜脈毛細血管網進入肝小葉窦狀隙，然後逐級匯合成三條大的肝靜脈，直接注入下腔靜脈回到右心。
肝硬化時，由於肝小葉纖維化，肝實質變硬，肝窦內阻力增大，肝內脈管系統（肝動脈、肝靜脈、門靜脈及淋巴管）的主要分支及末梢分支變細、扭曲、僵硬，血液在管腔內流動阻力加大。其中門靜脈收集胃腸流進的靜脈血液後，再回流受阻，淤滯在門靜脈系統，引起門靜脈高壓。
門靜脈壓力升高達到一定程度，就會另找出路使血液回到右心。這些平時很少開通的支流，在門靜脈高壓及大量血液沖擊下逐漸開放以緩解壓力，從而導致門靜脈與腔靜脈之間的側支循環開放，常見有食道、胃底靜脈。食道靜脈細而表淺，門靜脈瘀血的大量湧入，使其靜脈扭曲怒張，狀似蚯蚓，形成食道下端靜脈曲張。另外還有腹壁靜脈曲張及痔靜脈擴張等。當食管及胃底靜脈曲張達到一定程度，在外界因素作用下，即可破裂，引起上消化道大出血。表現為大量嘔血或柏油樣大便；導致直腸靜脈破裂出血時則大量便血。
門脈高壓症形成的另一個原因為脾腫大，而脾腫大的原因則是肝硬化。肝硬化時，肝實質內阻力增大，肝動脈的血流灌注受阻，久而久之，肝動脈及其分支變得細小、稀疏。肝總動脈與脾動脈是起源於腹腔干動脈而走向相反的一對動脈。由於流體力學的作用原理，當肝動脈灌注阻力增大時，腹腔干動脈進入脾髒的血流明顯增加，松軟的脾髒組織在強大血流沖擊下加之營養物質的大量增加，脾髒逐漸增大到原來的幾倍甚至十幾倍。門靜脈壓力由於脾靜脈血流量的回流呈倍數增加而呈高壓狀態，同時由於脾腫大伴發脾機能亢進，導致血液成分如白細胞、血小板、紅細胞的減少，引起貧血和全血象降低，免疫功能低下，機體抵抗力下降。
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