引起肝硬化的原因很多，在國內以病毒性肝炎最為常見，在歐美國家則以酒精中毒最多見。
1、病毒性肝炎：甲型和戊型肝炎一般不會引起肝硬化。慢性乙型與丙型、丁型肝炎易發展成肝硬化。急性乙型肝炎病毒感染者有10％—20％發生慢性肝炎，其中又有10％—20％發展為肝硬化。急性丙型肝炎約一半以上患者發展為慢性肝炎，其中10％—30％會發生肝硬化。丁型肝炎病毒依賴乙型肝炎病毒方能發生肝炎，有部分患者發展為肝硬化。
2、慢性酒精中毒：近年來在我國有增加趨勢。其發病機制主要是酒精中間代謝產物乙醛對肝髒的直接損害。長期大量飲酒導致肝細胞損害，發生脂肪變性、壞死、肝髒纖維化，嚴重者發生肝硬化。導致肝硬化的酒精劑量為：平均每日每千克體重超過1克，長期飲酒10年以上。
3、寄生蟲感染：血吸蟲感染可導致血吸蟲病，治療不及時可發生肝硬化。
4、膽汁淤積：長期慢性膽汁淤積，導致肝細胞炎症及膽小管反應，甚至出現壞死，形成膽汁性肝硬化。
5、遺傳和代謝疾病：由遺傳性和代謝性的肝髒病變逐漸發展而成的肝硬化，稱為代謝性肝硬化。例如由鐵代謝障礙引起的血色病、先天性銅代謝異常導致的肝豆狀核變性。
6、藥物性或化學毒物因素：長期服用某些藥物，如雙醋酚汀、辛可芬、甲基多巴等可導致藥物性肝炎，最後發展為肝硬化。長期接觸某些化學毒物，如四氯化碳、砷、磷等可引起中毒性肝炎，發展為肝硬化。
此外，a1—抗胰蛋白酶缺乏、糖原貯積病、酪氨酸代謝紊亂、慢性
充血性心力衰竭、慢性縮窄性心包炎和各種病因引起約肝靜脈阻塞綜合征(Budd—Chiari綜合征)，以及長期營養不良、營養失調等均可導致肝硬化的發生。
