原發性肝癌鑒別診斷：原發性肝癌常需與繼發性肝癌、肝硬化、活動性肝病、肝膿腫等鑒別。
1、繼發性肝癌 原發於胃腸道、呼吸道、泌尿生殖道、乳房等處的癌灶常轉移至肝。這類繼發性肝癌與原發性肝癌比較，病情發展較緩慢，症狀較輕，AFP檢測除少數原發癌在消化道的病例可呈陽性外，一般為陰性，少數繼發性肝癌很難與原發者鑒別，確診的關鍵在於病理檢查和找到肝外原發癌的證據。
2、肝硬化 原發性肝癌多發生在肝硬化的基礎上，二者的鑒別常有困難。若肝硬化病例有明顯的肝大、質硬的大結節，或肝萎縮變形而影像檢查又發現占位性病變，則肝癌的可能性很大，反復檢測AFP或AFP異質體，密切隨訪病情，最終能作出正確診斷。
3、肝膿腫 一般有明顯炎症的臨床表現，如發熱。腫大的肝表面平滑無結節，觸痛明顯。鄰近膿腫的胸膜壁常有水腫，右上腹肌緊張。白細胞計數升高。超聲檢查可探得肝內液性暗區。但當膿液稠厚，尚未形成液性暗區時，診斷頗為困難，應反復做超聲檢查，必要時在超聲引導下作診斷性穿刺，亦可用抗感染藥物行試驗性治療。
4、鄰近肝區的肝外腫瘤 腹膜後的軟組織腫瘤，來自腎、腎上腺、胰腺、結腸等處的腫瘤也可在上腹部呈現腹塊，造成混淆。超聲檢查有助於區別腫塊的部位和性質，AFP檢測應為陰性，鑒別困難時，需剖腹探查方能確診。
5、肝非癌性占位性病變 肝血管瘤、多囊肝、包蟲病等局灶性結節增生，炎性假瘤等肝良性占位性病變等可用CT 、MRI和彩色多普勒超聲檢查幫助診斷，有時需剖腹探查才能確定。
6、活動性肝病（急性肝炎、慢性肝炎） 肝病活動時血清AFP往往呈短期升高，提示肝癌的可能性，定期多次隨訪測定血清AFP和ALT或者聯合檢查AFP異質體及其他肝癌標志物並進行分析，如：①ALT持續增高至正常的數倍，AFP和ALT動態曲線平行或同步升高則活動性肝病的可能性大；②二者曲線分離，AFP升高而ALT正常或由高降低，則應多考慮原發性肝癌。
