自從采用干擾素及核苷(酸)類似物治療慢性乙肝以來，可以說對慢性乙肝的治療效果已取得了十分明顯的進展，當前全國收治慢性乙肝的感染病醫院(科室)的床位收治率普遍下降就是一例證。然而，這並不等於已解決了慢性乙肝的治療問題。目前，在臨床上確實還存在著不少久治未愈的病人。這是什麼原因呢？歸納起來大致有以下幾點：
一、不規范的治療
1.不注重抗HBV治療時至今日在一些地區的醫生中，當慢性乙肝患者出現丙氨酸氨基轉移酶(ALT)異常時，首先考慮的並不是抗HBV治療，而是用降酶藥物“保肝”，更令人深思的是持這種觀念的人在內地醫院，甚至是看肝病的專科醫生中都大有人在;
2.在抗HBV治療的時機選擇上，過分擔心當ALT明顯異常時抗病毒治療的安全問題，在ALT異常准備抗病毒治療前，總喜歡或習慣性地先要把ALT降至正常，或在抗病毒治療的同時加用聯苯雙酯之類強降酶藥物,其理由是把ALT盡快降下來好讓病人放心,殊不知這一來會亂了方寸,本來可把ALT是否能迅速下降視作抗病毒是否見效的第一觀察指標,這樣一來ALT即使迅速下降了是祘聯苯雙酯的藥效還是抗病毒治療的療效?
3.在抗HBV的藥物選擇及療程上，不是選用國際公認的抗HBV治療的藥物(干擾素、核苷類似物)，而成年累月地采用中藥抗病毒治療。在療程上不遵循抗病毒療效軌跡：HBeAg陽性慢性乙肝患者中，約20%患者治療1年時，可發生HBeAg轉陰或轉換為抗-HBe，此類患者按我國慢性乙肝防治指南要求，再鞏固治療1年，連續檢測2次，每次間隔6個月，如仍然抗-HBe陽性，HBVDNA檢測不到，ALT持續正常，可以停藥;約80%HBeAg陽性和100%HBeAg陰性慢性乙肝患者則需要至少2年以上治療，這部分患者如果在治療後獲得HBeAg轉換(HBeAg慢性乙肝)，同時HBVDNA檢測不到，ALT持續正常，按我國慢性乙肝防治指南要求，再鞏固1年(HBeAg陽性)或1.5年(HBeAg陰性)，可以停藥。只有那些達不到上述目標的患者需要長期治療，甚至終身治療。
二、抗病毒治療存在原發性無免疫應答
有報道認為，當治療第三個月HBVDNA下降仍<1log可考慮是無免疫應答，這與宿主、病毒、藥物等因素均有關。宿主因素包括多態性和依從性，例如，某些患者體內藥物的磷酸化過程可能發生缺陷，而使藥物不能轉化為活性形式發揮作用;而每一位原發性無應答患者都應該追查其依從性(認真依照醫囑治療的程度)情況。從病毒的角度而言，一些特定的病毒株對抗病毒藥物的敏感性較差，一些病毒株本身上就攜帶了耐藥突變。在藥物方面，如阿德福韋酯抗病毒治療的效價和劑量的重要性，由於腎毒性的原因，FDA批准使用的阿德福韋酯劑量為10mg/d，這遠遠達不到60~120mg/d的有效劑量。因而很多服用阿德福韋酯的患者盡管依從性很好，但病毒載量仍然很高。
對原發性無應答的檢測也非常重要，不及時把耐藥菌株檢測出並剔除掉是長期持續病毒血症所不可避免的結局。如果發現原發性耐藥，應當加用另一種無交叉耐藥的藥物，但目前聯合治療的安全性和有效性數據仍然不多。幸運的是，在核苷(酸)類似物中除了阿德福韋酯外，其他藥物原發性耐藥性的發生率都很低。
三、對機體的免疫狀態是直接影響抗病毒療效和病情進展的認識重視不足
1.當抗病毒治療時患者本身具有一定抗病毒免疫應答，通常表現為病毒載量相對比較低，同時肝細胞有損傷、轉氨酶數值比較高。這時如積極抗病毒治療往往會獲得HBeAg血清學轉換，療效好。反之，如果患者體內病毒水平高，免疫應答功能又低(ALT在正常范圍或<80IU/L)，治療效果就比較差。據筆者近幾年在某些地區觀察到一些感染科專科醫生對很適合抗病毒治療的慢性乙肝患者不是積極地抗病毒，而是降酶、“保肝“，真是令人費解。有人刻薄地評價說：“這些人是擔心用抗病毒藥治好了，他們科的床位收治率就更底了”。
筆者以為，至少也是對機體的免疫狀態是直接影響抗病毒療效和病情進展的認識重視不足。
2.對慢性乙肝患者HBV免疫耐受期爛用藥。由於患者是處於免疫功能的紊亂狀態，其最主要的表現是對病毒抗原、病毒的基因不產生免疫應答。患者的免疫系統不能很好清除病毒，造成病毒的水平高。此時如采用抗病毒治療往往多是徒勞無益的。導致免疫耐受的機制有以下三大主要原因。
首先是免疫系統本身，如患者調節性T細胞增多;免疫細胞本身存在一些缺陷可以導致免疫耐受;
其次是感染於新生兒期或母嬰傳播，由於這時期幼小機體的免疫系統尚未發育，而將病毒當做自身組織的一部分，即行成了免疫耐受;
第三是一種特殊的情況，慢性乙肝患者的這時的免疫耐受，實際上通常是指免疫功能低下不能很好地清除病毒，並非是真正意義上的免疫耐受。它是因為有大量的病毒復制，存在大量的病毒顆粒、抗原、基因、調節性T細胞、抑制性免疫分子PD-1、樹突狀細胞等所造成的壓力，導致免疫系統趨於一種功能缺損狀態，叫做免疫反應的“無能——anergy”，形成一種“免疫耐受”狀態。
