FirstWord評出了10個疾病領域或藥物種類，這些疾病領域或藥物種類在未來十年中將是新藥研發領域的主要產出和競爭之地，非酒精性脂肪肝炎（NASH）位列其中。非酒精性脂肪肝炎原來被認為是醫藥領域尚未涉及的最後一個疾病，非酒精性脂肪肝炎正成為眾多制藥公司的目標。目前這個領域的藥物已經有了突破——因為Intercept制藥公司的奧貝膽酸（Obeticholic acid，OCA）積極的中後期數據，FDA已經授予其突破性療法認定。Intercept對於OCA在該領域的No.1地位非常自信，OCA極有可能成為該領域首個上市的藥物，同時這也刺激了更多的公司在這個領域投入更多進行研發。
非酒精性脂肪肝炎（NASH）研究現狀
脂肪肝(Fatty liver , FL)的發生與酗酒、肥胖、糖尿病、脂質代謝異常及一些藥物應用有關。FL 可分為2 大類，酒精性脂肪性肝病(Alcoholic fatty liver disease, AFLD)與飲酒有關， 而非酒精性脂肪肝病（Non -alcoho lic fatty liver diseases, NAFLD）的發病機制尚未完全闡明。NALFD 的特征是大量肝細胞大泡性脂肪變性，其發病機制與胰島素抵抗（Insulin resistance, IR）和代謝綜合征（Metabolism syndrome, MS）有關。NAFLD 的疾病譜從單純的肝髒脂肪變性（Non -alcoholic fatty liver, NAFL）到非酒精性脂肪性肝炎（Non -alcoholic steatohepatitis, NASH）， 以致發展為肝纖維化及肝硬化甚至肝細胞癌。1980 年由Ludwig 等創用非酒精性脂肪肝炎（NASH）這一病名，其定義為：非嗜酒者發生的慢性肝炎。組織學改變與酒精性肝病相似：脂肪變性，肝細胞損害，炎症細胞浸潤，不同程度的纖維化，沒有肝炎病毒感染。近年來， NAFLD 的發病率不斷增加， NASH 也越來越多見，實際上，NASH只是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)病程發展的一個階段，NASH實際上是非酒精性脂肪性肝病的一種侵襲型，與肝髒相關死亡率的升高和心血管疾病風險增加相關；被認為是隱源性肝硬化的原因之一，有的研究甚至認為NASH是一種癌前期病變。
控制飲食減輕體重，適當的漸進性減肥被證明是能改善NASH 患者病情的有效方法。NASH疾病領域的有效治療方案很少，盡管一些有前景的治療選擇可用於非酒精性脂肪性肝炎患者，但尚無一種治療得到美國食品與藥品管理局的批准。此外，尚無證實對50%以上患者有效的治療，因此，非酒精性脂肪性肝炎患者的治療需求仍未得到滿足。
非酒精性脂肪肝炎（NASH）發病機制
NASH 的確切發生率尚不清楚。因其診斷主要依據肝組織病理改變，不可能進行大量人群的流行病學調查。估計普通人群中NAFLD 發生率20 %(5 %～39 %)， NASH 發生率2 %～3 %(1.2 %～4.8 %)。西方國家中NASH 約7 %～9 %， 日本約1.2 %。肥胖者約30 %發生NASH，其中約5%～30 %可能進展到肝硬化。不明原因長期ALT 升高者中, 估計NAFLD 發生率可達21 %～63 %。因肥胖接受胃分流術者NAFLD 發生率95 %， NASH 25 %。Ⅱ型糖尿病的NASH 發生率高達63 %。
NASH的發病機制至今仍不明確。盡管現今發現糖尿病、高脂血症與發病有著密切的相關性，但具體在發病中的作用還不得而知。NASH 的發病機制目前多數學者支持在肝髒脂肪變性基礎上， 以線粒體反應氧體系（Reactive Oxygen Species , ROS）為核心的氧應激和脂質過氧化（Lipidperoxidation, LPO）對肝髒造成的進一步損害理論， 即“二次打擊”理論。NASH形成的二次打擊學說認為其發病主要可能有以下幾種因素：胰島素抵抗、氧化應激作用、脂質過氧化作用等。
非酒精性脂肪肝炎（NASH）在研藥物
NASH疾病領域存在著巨大的未滿足需求，兩年前，在NASH研發管線中的在研藥物少之又少，至今尚無一治療藥物被批准上市。根據湯森路透 Cortellis競爭情報藥物數據庫（檢索日期：2015年8月26日）檢索結果，NASH研發管線中共有70個藥物，其中進入臨床研究的藥物有32個（見圖1），其中一半以上藥物處於臨床II期。
由於NASH的病因復雜，發病機制至今仍不明確，因此在研藥物的作用靶點相對分散，有的甚至作用靶點也不明確；目前NASH治療靶點及相應制劑主要有選擇性外周大麻素受體阻滯劑、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α/δ雙激動劑、法尼酯衍生物X 受體（FXR）激動劑、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(Caspase)抑制劑和選擇性磷酸二酯酶（PDE）抑制劑等。
截至目前，被認為最有前途的NASH療法是奧貝膽酸，Intercept制藥公司的奧貝膽酸（Obeticholic acid，OCA）積極的中後期數據，2015年1月FDA已經授予其突破性療法認定，用於治療肝纖維化的NASH患者；Intercept制藥公司也試圖通過對該藥物的研究，樹立NASH藥物療法的標桿。奧貝膽酸是一種半合成鵝去氧膽酸，也是法尼酯衍生物X受體的特異性激動劑，動物實驗證明其改善胰島素抵抗和減輕肝髒脂肪含量的作用。一項為期 6 周的多中心隨機雙盲臨床試驗，納入 64 例 2 型糖尿病合並 NAFLD 患者，證實奧貝膽酸除增加胰島素敏感性外，可改善肝髒炎症和纖維化水平，並有一定減輕體重的作用。但這一結論仍需更大規模的長期隨訪，並需要肝髒病理學證實。Intercept制藥公司合作伙伴大日本住友制藥啟動的II期臨床試驗正在進行中，將測試200 位NASH患者使用奧貝膽酸 (INT-747)的療效和安全性。最近，FDA受理Intercept奧貝膽酸（Obeticholic Acid，OCA）治療原發性膽汁性肝硬化NDA，並授予優先審評資格，PDUFA日期為2016年2月29日。重頭適應症非酒精性脂肪肝（NASH）近期將開展2500人III期臨床（REGENERATE）。此前，FDA已授予OCA治療伴有肝纖維化的NASH的突破性藥物資格、治療PBC的快車道地位、治療PBC和PSC的孤兒藥地位。Intercept擁有OCA在日本、中國、韓國以外地區的全球權力；在日中韓地區，Intercept已將OCA授權給了日本住友制藥。去年8月，全球醫藥市場預測機構EvaluatePharma發布《全球生物制藥後期管線重磅藥物TOP 15》榜單，在這份榜單中，EvaluatePharma預測，OCA在2020年的銷售額將高達30億美元。
GFT505 是Genfit公司研發的PPARα/δ雙激動劑，相關研究顯示，合並血脂異常患者（半數有血糖異常）接受GFT505治療後， 甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、空腹血糖、胰島素、果糖胺、血清ALT、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、γ谷氨酰轉肽酶（GGT）水平顯著下降，纖維蛋白原和觸珠蛋白水平也隨之下降，高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A2水平顯著增高，胰島素抵抗明顯改善。動物試驗結果表明，對膽鹼蛋氨酸缺乏誘導的NASH小鼠模型予以8~12周GFT505治療後，肝脂肪變明顯改善，ALT水平明顯下降。四氯化碳誘導的肝纖維化大鼠模型接受GFT505治療4周後，病情進展被阻斷或逆轉。 總之，PPARα/δ雙激動劑治療NASH具有良好前景。一項最近的II期試驗結果顯示了GFT505治療NASH的有效性和安全性，現在已被歐洲藥品管理局建議進行III期臨床試驗。
Galmed制藥有限公司開發的Aramchol是一種膽酸和花生四烯酸的復合物，適用於肥胖或糖耐量減退的NASH患者。在ARREST試驗中，該藥將被隨機分配給12個國家的70個臨床診療中心來檢測Aramchol對NASH的療效，同時也用於檢測在肥胖或胰島素抵抗的患者中的療效。同時，Galmed制藥公司最近宣布在Aramchol 的ARREST試驗IIb期與肝基因組S.L.(OWL)達成了合作協議，OWL負責研制一種能夠預測對Aramchol治療敏感性的非侵襲性的血液檢測方法。
此外，Simtuzumab（吉利德科技公司）、利拉魯肽（Victoza，諾和諾德公司）、PXS-4728A（勃林格殷格翰購自Pharmaxis）維生素E和吡格列酮等均在臨床試驗中。
非酒精性脂肪肝炎（NASH）研究展望
NASH曾經在數十年內都未被分辨出，主要是因為醫生把它和酒精肝硬化（ASH）相混淆，後者也與肝髒脂肪堆積有關，但卻是由嚴重酗酒所致。受到慢性藥物治療背後利潤的誘惑（據估算，相關市場年利潤可達350億美元），根據聯合市場研究的一項報告，預計在2020年全球非酒精性脂肪性肝炎市場將會增加近17億美元；不斷湧現的新型生物標記技術、肝活檢研究和臨床藥物試驗進展，將在2017年底前增加產業獲得非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治療商業許可的可能性中發揮顯著作用。很多生物科技和制藥公司已經啟動NASH藥物研發項目，據不完全統計，至少有34家公司介入了NASH藥物的研發。今年，至少有兩種治療NASH的藥物有望進入三期臨床試驗。
在接下來的幾年裡，非酒精性脂肪肝炎（NASH）發病機制研究的突破性進展至關重要，而且多個機制的研究是必需的。
NASH漸進演變及其異質性使得NASH藥物研發十分困難；由於NASH的復雜性，同時伴隨著肥胖、糖尿病以及心血管風險，單獨醫藥治愈NASH的可能性很小，聯合用藥會是將來NASH治療的一個發展方向。
由於目前還沒有一種獲批用於NASH治療的藥物，沒有可借鑒的標准，已公開的試驗經常存在分歧而無法進行有意義的比較。目前NASH臨床試驗相對比較寬松，NASH藥物研發，特別是關於NASH臨床試驗及終點指標設計，還需要等待FDA官方相關指導意見的出台。
目前，肝活檢仍是NASH診斷的金標准，但目前標准存在明顯的觀察者間誤差，美國NASH-CRN提供的評分系統也存在爭議，而且因其有創、依從性差、存在一定並發症而應用受限。因此，相關非侵襲性生物標志物的開發、無創診斷尤其是鑒別 NASH 和相關肝纖維化是研究的熱點問題。超聲、計算機斷層掃描、磁共振波譜及受控衰減參數等多種方法均可無創評估肝髒脂肪含量。
目前的在研藥物中沒有哪一種可以讓一半的NASH患者受益。盡管奧貝膽酸會減少肝髒纖維化，但它卻會提升低密度脂蛋白膽固醇，該膽固醇會增加患心血管病的風險。盡管如此，一項針對2500名嚴重肝纖維化患者進行的奧貝膽酸三期臨床測驗已經計劃在今年夏末啟動。NASH研究人員首次迎來了治療嚴重肝硬化的第一縷曙光。無論是阻止還是逆轉NASH，最終看起來像是有了一個“可以觸及的目標”。
